Métodos para convertir amidas de taxano en paclitaxel u otros taxanos.

Un método para preparar una sal de amina de taxano que comprende los pasos de:

(i) convertir una amida de taxano en una imina de taxano en presencia de un solvente, (ii) poner en contacto la imina de taxano con un ácido para formar una sal de amina de taxano y (iii) solidificar la sal de amina de taxano agregando una cantidad adecuada de un segundo solvente que sea menos polar que el solvente utilizado en el paso (i) y donde el segundo solvente utilizado en el paso (iii) se elige entre metil tert-butil éter, diclorometano, heptano, hexano, tolueno o trifluorotolueno; donde dicha imina de taxano tiene la fórmula: **Fórmula**

en la que, R1 ≥ alquilo, arilo, carbonilo o un grupo éter;

R2 ≥ H, alquilo, arilo, éster, éter o un grupo protector;

R3 ≥ H, alquilo, arilo, éter, éster, xilosilo o un grupo protector;

R4 ≥ H o un grupo protector.

Métodos para convertir amidas de taxano en paclitaxel u otros taxanos

I. Campo de la invención 5

La invención se refiere a nuevos procesos y composiciones para convertir amidas de taxano en paclitaxel u otros taxanos. El proceso de esta invención también proporciona nuevos compuestos taxano que son útiles en la producción de taxanos.

II. Antecedentes de la invención

Se ha identificado que los taxanos, como paclitaxel, y otros compuestos derivados de biomasa o semisintéticamente tienen importantes propiedades antineoplásicas. Debido a la actividad clínica promisoria de ciertos taxanos (p. ej. paclitaxel) contra diversos tipos de cáncer, existe una necesidad constante de diferentes métodos para preparar 15 paclitaxel y otras moléculas de taxano, que incluyen los derivados y análogos de paclitaxel. Se cree que la preparación de derivados y análogos de paclitaxel puede dar lugar a la síntesis de compuestos con una potencia comparable o mayor, una biodisponibilidad superior y/o menores efectos secundarios que el paclitaxel. La interconversión de una molécula de taxano o mezclas de moléculas de taxano en otra molécula de taxano es una vía para proporcionar diversos derivados y análogos de paclitaxel para el estudio posterior de sus propiedades 20 biológicas.

Además, el suministro y el costo de la obtención de paclitaxel y otras moléculas de taxano siempre han sido motivo de preocupación. Existen tres métodos generales para producir paclitaxel. El primero, es mediante aislamiento de paclitaxel natural de una fuente de biomasa como la especie Taxus o de diversos caldos de fermentación. El 25 segundo, es mediante semisíntesis partiendo de un compuesto taxano natural relacionado, y el tercero es mediante síntesis total. Sólo los dos primeros métodos son económicamente viables. El segundo método se puede dividir además en múltiples métodos dependiendo del compuesto taxano de partida. En cualquier caso, es de suma importancia contar con un método mejor para producir paclitaxel u otros taxanos.

Murray et al. describen un proceso para convertir taxol A, taxol B y taxol C en taxol A o docetaxel (patentes de Estados Unidos Nº 5, 679, 807 y 5, 808, 113) . El proceso incluye generalmente la desoxigenación reductora del grupo amida de C-3' de una molécula de taxano totalmente protegida utilizando reactivo de Schwartz para formar una imina, seguido de hidrólisis de la imina para obtener una amina primaria. La acilación subsiguiente de la amina primaria con cloruro de benzoilo o anhídrido tert-butiloxicarbonilo puede producir taxol A o docetaxel, 35 respectivamente.

En otro ejemplo, Kingston et al. describen la conversión de taxol B en paclitaxel por sustitución del grupo 2-metil-2-butenoilo del C-13 de la cadena lateral de taxol B por un grupo benzoilo (patente de Estados Unidos Nº 5, 319, 112) . La metodología incluye generalmente, en orden secuencial: hidrogenación del grupo 2-metil-2-butenoilo, 40 benzoilación del grupo hidroxilo de C-2', protección del grupo hidroxilo de C-7 como su grupo tricloroetiloxicarbonilo, reacción de la funcionalidad amida de C-3' con cloruro de oxalilo seguida de adición de agua, reacción con difenilcarbodiimida para crear una amina libre en la posición C-3' seguida de migración del acilo del grupo benzoilo desde el grupo hidroxilo de C-2' y eliminación del grupo tricloroetiloxicarbonilo.

Aún en otro ejemplo, la solicitud internacional Nº de serie PCT/US03/10557 titulada "Conversión de moléculas de taxano" presentada el 5 de abril de 2003, describe métodos y composiciones para la desoxigenación reductora de un grupo amida en una posición C-3' de una molécula de taxano seguida de migración de un grupo acilo desde la posición C-2' a la posición C-3'. Dichos métodos incluyen generalmente el paso de acilar el hidroxilo 2'; desoxigenar reductoramente las moléculas de taxano para formar un compuesto imina; hidrolizar el compuesto imina para formar 50 un compuesto amina primaria; y después poner en contacto el compuesto amina primaria con una base para efectuar la migración del acilo.

WO 96/23780 se refiere a un proceso para convertir un taxano que contiene un grupo amida para producir la imina o la amina primaria. 55

WO 01/94328 se refiere a la síntesis de un análogo marcado isotópicamente de un compuesto taxano y al uso del análogo marcado isotópicamente como un compuesto estándar interno en el análisis de estándares biológicos.

EP 0693485 se refiere a la preparación de derivados de bacatina, que son productos intermedios sintéticos de 60 derivados de taxol y derivados de taxol con actividad antitumoral.

WO 00/69840 se refiere a un proceso de cristalización para preparar paclitaxel y análogos de paclitaxel de gran calidad a partir de taxanos.

WO 99/57105 se refiere a un proceso para preparar paclitaxel o análogos de paclitaxel mediante un producto intermedio de bacatina III protegido.

WO 94/14787 se refiere a un proceso para preparar taxanos que tienen oxazolina en la cadena lateral.

WO 02/085878 se refiere a un proceso para preparar paclitaxel y análogos de paclitaxel a partir de un éster intermedio acoplado protegido.

Por lo tanto, todavía existe la necesidad de otras metodologías de síntesis para convertir moléculas de taxano en otras moléculas de taxano, que puedan ser compuestos antineoplásicos más potentes. 10

También existe la necesidad de compuestos químicos, incluidas las moléculas de taxano, sus análogos y productos intermedios que sean útiles en la producción de paclitaxel u otros taxanos.

Por consiguiente, la presente invención apunta a un método mejorado de convertir las amidas de taxano en 15 paclitaxel o otros taxanos incluidos los taxanos que se muestran en la figura 16. El proceso de esta invención también produce nuevos compuestos intermedios taxano, que incluyen las sales de sulfato de amina de taxano, que son útiles en la producción de taxanos.

III. Resumen de la invención 20

En una realización, la invención proporciona un método para convertir una molécula de taxano en una amida de taxano que tiene la fórmula que se muestra en la figura 1, en la que R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, un grupo acilo o un grupo protector de hidroxilo; R4 es un grupo acetato; R7 es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo éster, un grupo éter, un grupo glucósido, un grupo oxo, un grupo protector de hidroxilo; R10 es hidrógeno, un grupo 25 alquilo, un grupo arilo, un grupo éster, un grupo éter, un grupo protector de hidroxilo; R2' es un hidrógeno, un grupo protector de hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un éster, un grupo éter, o un grupo vinilo; RN es un hidrógeno o un grupo alquilo; RAC es un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo arilalquilo, un grupo éter, un grupo heterocíclico, un grupo acilo o un grupo vinilo; en otra molécula de taxano que tiene la fórmula que se muestra en la figura 2, en la que R1, R2, R4, R7, R10, R2', RN y RAC son los definidos antes. 30

Los grupos RAC preferidos son los de los compuestos taxano conocidos y sus derivados, p. ej., fenilo, 1-metil-1-propenilo, n-pentilo, n-propilo, 1-metilpropilo, bencilo, 2-furanilo y tert-butoxi. Además, los compuestos taxano preferidos incluyen los que tienen la fórmula ilustrada antes, en la que R1 es hidrógeno; R2 es un grupo benzoilo; R4 es un acetato; R7 es hidrógeno; R10 es hidrógeno o un grupo acetato; y RN es hidrógeno. 35

El método incluye generalmente uno más de los pasos siguientes: (i) desoxigenación reductora del compuesto amida de taxano o una mezcla de compuestos amida de taxano, con o sin protección del grupo hidroxilo, para formar un compuesto imina; (ii) hidrólisis del compuesto imina para formar una sal amina de taxano; y (iii) reacción del grupo amino de la amina para formar un compuesto amida de taxano nuevo o único. Preferentemente, la 40 conversión de la molécula de taxano se produce sin aislamiento de uno o más de los productos intermedios, es decir, el compuesto imina y la sal de amina de taxano, proporcionando así una metodología de síntesis eficiente y económica para producir paclitaxel u otros taxanos.

En una realización alternativa, la desoxigenación reductora se lleva a cabo preferentemente utilizando un compuesto 45 hidruro de circonio como un hidrocloruro de circonoceno (hidrocloruro de bis (ciclopentadienil) circonio) , comúnmente conocido como reactivo de Schwartz.

Preferentemente, se usan aproximadamente 3 o más equivalentes molares de hidrocloruro de circonoceno y/o la temperatura de reacción se mantiene a menos de aproximadamente 15 º C. 50

En una realización alternativa, la presente invención apunta... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar una sal de amina de taxano que comprende los pasos de: (i) convertir una amida de taxano en una imina de taxano en presencia de un solvente, (ii) poner en contacto la imina de taxano con un ácido para formar una sal de amina de taxano y (iii) solidificar la sal de amina de taxano agregando una cantidad 5 adecuada de un segundo solvente que sea menos polar que el solvente utilizado en el paso (i) y donde el segundo solvente utilizado en el paso (iii) se elige entre metil tert-butil éter, diclorometano, heptano, hexano, tolueno o trifluorotolueno; donde dicha imina de taxano tiene la fórmula:

10

en la que, R1 = alquilo, arilo, carbonilo o un grupo éter;

R2 = H, alquilo, arilo, éster, éter o un grupo protector;

R3 = H, alquilo, arilo, éter, éster, xilosilo o un grupo protector;

R4 = H o un grupo protector.

2. El método de la reivindicación 1, donde el ácido utilizado en el paso (ii) se elige entre: (i) ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico; (ii) ácido nítrico u otros ácidos que contengan nitrógeno; (iii) ácido sulfúrico u otros ácidos que contengan azufre; (iv) ácidos carboxílicos, excepto ácido trifluoroacético; (v) ácido fosfórico u otros ácidos que contengan fosfato; (vi) ácido tartárico; (vii) ácido perclórico; (viii) ácido p-toluenosulfúrico; (ix) ácido pícrico. 20

3. El método de la reivindicación 1, donde el ácido utilizado en el paso (ii) es un ácido que contiene azufre.

4. El método de la reivindicación 1, donde el ácido utilizado en el paso (ii) es un ácido que contiene sulfato.

5. El método de la reivindicación 1, que comprende además el paso de producir un taxano a partir de una sal de amina de taxano de la fórmula siguiente:

en la que, R2 es H, Ac o un grupo protector; 30

R3 es H, xilosilo o un grupo protector;

R4 es H o un grupo protector;

RN es H o un grupo alquilo; y

X= es un ácido nítrico desprotonado u otro ácido que contenga nitrógeno;

ácido sulfúrico desprotonado u otro ácido que contenga azufre desprotonado; 35

ácido carboxílico desprotonado, excepto ácido trifluoroacético;

ácido fosfórico desprotonado o cualquier ácido que contenga fósforo;

ácido tartárico desprotonado;

ácido perclórico desprotonado;

ácido p-toluenosulfónico desprotonado; o 40

ácido pícrico desprotonado;

donde dicho taxano está

en una forma sólida, sustancialmente purificada, siendo el taxano al menos 70% puro;

el método comprende la benzoilación de la sal de amina de taxano con una solución de benzoilación que contienen un agente de benzoilación y un tampón de fosfato, de modo que el pH final de la solución de benzoilación sea de aproximadamente 4 a 6. 5

6. El método de la reivindicación 5, donde la sal de amina de taxano se disuelve en un solvente, antes de agregar un agente de benzoilación.

7. El método de la reivindicación 6, donde el solvente es THF. 10

8. El método de la reivindicación 5, donde el taxano es 75% a 95% puro.

9. El método de la reivindicación 5, donde R2 es Ac y R3 es H; 15

donde R2 es H y R3 es H;

donde R2 es Ac y R3 es xilosilo; o donde R2 es H y R3 es xilosilo.

10. El método de la reivindicación 5, donde R2, R3 y R4 son un grupo protector elegido del grupo que consiste en 20 trietilsililo, trimetilsililo, tricloroetoxicarbonilo o éter etoxietílico.

11. El método de la reivindicación 5, donde R3 y R4 son un grupo protector elegido del grupo que consiste en trietilsililo, trimetilsililo, tricloroetoxicarbonilo y éter etoxietílico.

12. El método de la reivindicación 5, donde R3 y R4 son trimetilsililo.

13. El método de la reivindicación 5, donde R4 es un grupo protector elegido del grupo que consiste en trietilsililo, trimetilsililo, tricloroetoxicarbonilo y éter etoxietílico.

14. El método de la reivindicación 5, donde el taxano formado se elige entre taxol A, 10-desacetiltaxol A, 7-xilosiltaxol A y 7-xilosil-10-desacetiltaxol A.

15. El método de la reivindicación 5, donde el taxano formado es taxol A.