Métodos de prevención, tratamiento y diagnóstico de trastornos de la agregación de proteínas.

Scyllo-inositol para uso en el tratamiento o la prevención de un estado del sistema nervioso central o periférico u órgano sistémico asociado a un trastorno en la agregación o el plegado de proteínas,

o la formación, deposición, acumulación o persistencia de amiloide, en una dosis de 1 a 70 mg/kg.

Mïtodos de prevenciïn, tratamiento y diagnïstico de trastornos de la agregaciïn de proteïnas

Solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica la prioridad de las solicitudes provisionales estadounidenses con nïmeros de serie 60/451.363, 60/520.958 y 60/523.534, presentadas el 27 de febrero de 2003, el 17 de noviembre de 2003 y el 19 de noviembre de 2003, respectivamente.

Campo de la invenciïn La invenciïn se refiere a mïtodos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras amiloidosis; mïs particularmente se refiere a mïtodos para inhibir y reducir la formaciïn de fibrilla amiloide en la intervenciïn terapïutica en la enfermedad de Alzheimer y otras amiloidosis.

Descripciïn de la tïcnica relacionada La enfermedad de Alzheimer se caracteriza neuropatolïgicamente por depïsitos de amiloide, maraïas neurofibrilares y pïrdida neuronal selectiva. El componente principal de los depïsitos de amiloide es 1-amiloide (A1) , un pïptido de 39-43 residuos. Las formas solubles de A1 generadas a partir de la escisiïn de la proteïna precursora amiloide son productos normales del metabolismo. La importancia de los residuos 1-42 (A142) en la enfermedad de Alzheimer se puso de relieve con el descubrimiento de que las mutaciones en el codïn 717 del gen de la proteïna precursora amiloide, los genes de presenilina 1 y presenilina 2 dan como resultado un aumento de la producciïn de A142 con respecto a A11-40. Estos resultados, junto con la presencia de A142 tanto en placas maduras como amiloide difuso condujeron a la hipïtesis de que esta especie mïs amiloidogïnica puede ser el elemento crïtico en la formaciïn de placas. Esta hipïtesis estaba apoyada por el hecho de que la deposiciïn de A142 precede a la de A140 en el sïndrome de Down en mutaciones de PS1 y en la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis.

Muchos estudios in vitro han demostrado que el A1 puede ser neurotïxico o potenciar la susceptibilidad de las neuronas a agresiones excitotïxicas, metabïlicas u oxidativas. Inicialmente, se pensï que sïlo la forma de fibrilla de A era tïxica para las neuronas, pero una caracterizaciïn mïs concienzuda de las estructuras de A1 demostrï que los dïmeros y los pequeïos agregados de A1 son tambiïn neurotïxicos. Estos datos sugirieron que la prevenciïn de la oligomerizaciïn de A1 serïa una estrategia probable para prevenir la neurodegeneraciïn relacionada con la EA. Varios estudios han demostrado que la neurotoxicidad inducida por A1 in vitro puede suprimirse mediante compuestos que pueden aumentar la resistencia neuronal seleccionando como diana rutas celulares implicadas en la apoptosis, el bloqueo de rutas aguas abajo tras la inducciïn por A1 de vïas destructivas, o el bloqueo de la oligomerizaciïn de A1 y finalmente la formaciïn de fibrillas. El sitio en el que actïa A1 para inducir neurotoxicidad no se ha dilucidado todavïa pero sus efectos tïxicos se han bloqueado mediante una variedad de agentes dispares.

El acoplamiento de fibrillas de A1 a membranas de cïlulas gliales y neuronales puede ser una etapa temprana e intermedia durante la evoluciïn de la EA. La formaciïn de placas de amiloide, asï como la neurotoxicidad e inflamaciïn, pueden ser consecuencias directas o indirectas de la interacciïn de A con molïculas que contienen restos de azïcar. Estudios previos han demostrado que la interacciïn de A1 con glicosaminoglicanos da como resultado la agregaciïn de A1, aïadiïndose posiblemente a su insolubilidad y persistencia de placas. Los glicosaminoglicanos se han implicado tambiïn en la toxicidad neuronal y la activaciïn de la microglia. Alternativamente, la interacciïn con glicolïpidos tales como gangliïsidos da como resultado la estabilizaciïn y prevenciïn de la formaciïn de fibrillas de A1, asï como, el sitio de producciïn de A1. La familia de fosfatidilinositoles, por otra parte, da como resultado la aceleraciïn de la formaciïn de fibrillas. El grupo principal del fosfatidilinositol es el mio-inositol, un azïcar sencillo que se produce de manera natural implicado en la biosïntesis de lïpidos, la transducciïn de seïales y el control de la osmolaridad.

Asimismo, es de interïs que una variedad de otras enfermedades humanas demuestran tambiïn la deposiciïn de amiloide y habitualmente implican a ïrganos sistïmicos (es decir, ïrganos o tejidos que se encuentran fuera del sistema nervioso central) , con la acumulaciïn de amiloide conduciendo a fallo o disfunciïn orgïnica. En la enfermedad de Alzheimer y enfermedades amiloides “sistïmicas”, no hay actualmente cura ni tratamiento eficaz, y habitualmente el paciente muere en el plazo de 3 a 10 aïos desde la apariciïn de la enfermedad.

La patente estadounidense nï 4.847.082 da a conocer el uso de ïcido fïtico, una sal de fitato, un isïmero o hidrolizado de ïcido fïtico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Tambiïn da a conocer que los isïmeros del ïcido fïtico o sal de fitato comprenden las conformaciones de mio-inositol-hexakisfosfato, scylloinositol-hexakisfosfato, D-quiro-inositol-hexakisfosfato, L-quiro-inositol-hexakisfosfato, neo-inositol-hexakisfosfato y muco-inositol-hexakisfosfato. El ïcido fïtico es inositol-hexakisfosfato (IP6) .

La patente estadounidense nï 5.112.814 da a conocer el uso de ïcido fïtico e isïmeros del mismo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Como en el caso de la patente estadounidense nï 4.847.082, los isïmeros del ïcido fïtico dados a conocer en esta patente conservan los seis grupos fosfato en el azïcar inositol de seis carbonos.

Es de interïs que en publicaciones posteriores se investigï la capacidad de inositol-monofosfato, inositol-1, 4bisfosfato e inositol-1, 4, 5-trifosfato para inhibir la fibrilogïnesis del pïptido beta-amiloide, y se encontrï que no eran eficaces (J. Mol. Biol. 278: 183-194, 1998) .

Barak et al. dan a conocer el uso de inositol para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) . (Prog Neuropsychopamacol & Biol Psychiat. 20: 729-735, 2000) . Sin embargo, esta referencia no da a conocer el uso de isïmeros del inositol. Los pacientes tratados con inositol no mostraron ninguna diferencia significativa en las puntuaciones de la funciïn cognitiva global (ïndice CAMCOG) entre inositol y placebo (dextrosa) en pacientes con EA mientras que dos subescalas especïficas del ïndice CAMCOG sï mostraron mejora significativa (orientaciïn y lenguaje) .

Levine J. revisa el artïculo de Barak et al. anterior y establece especïficamente que el tratamiento con inositol no es beneficioso en la EA o disfunciïn cognitiva inducida por ECT (Eur Neuropsychoparm. 1997; 7, 147-155, 1997) .

Colodny L, et al. sugieren estudios adicionales para determinar la utilidad del inositol en la enfermedad de Alzheimer haciendo referencia al artïculo de Barak et al. anterior y por tanto no dan a conocer ni sugieren tal uso para los isïmeros del inositol (Altern Med Rev 3 (6) :432-47, 1998) .

McLaurin et al. dieron a conocer que el mio-inositol estabiliza una pequeïa micela de A142 (J. Mol. Biol. 278, 183194, 1998) . Ademïs, McLaurin et al. dan a conocer que el epi- y scyllo- pero no el quiro-inositol podïan inducir una transiciïn estructural desde una estructura al azar hasta una en 1 en A142 (J Biol Chem. Jun 16; 275 (24) :18495502, 2000; y J Struct Biol 130: 259-270, 2000) . Alternativamente, ninguno de los estereoisïmeros pudo inducir una transiciïn estructural en A140. La microscopïa electrïnica mostrï que el inositol estabiliza pequeïos agregados de A142. Estas referencias tambiïn dan a conocer que las interacciones inositol-A1 dan como resultado un complejo que no es tïxico para cïlulas PC-12 diferenciadas mediante el factor de crecimiento nervioso y cultivos neuronales humanos primarios.

Se ha llevado a cabo mucho trabajo en la enfermedad de Alzheimer, pero poco se sabe de manera convencional sobre compuestos o agentes para regïmenes terapïuticos para detener o revertir la formaciïn, deposiciïn, acumulaciïn y/o persistencia de amiloide que se produce en la enfermedad de Alzheimer y otras amiloidosis.

Por tanto, se necesitan urgentemente nuevos compuestos o agentes para regïmenes terapïuticos para detener o revertir la formaciïn, deposiciïn, acumulaciïn y/o persistencia de amiloide que se produce en la enfermedad de Alzheimer y otras amiloidosis.

Sumario de la invenciïn La presente invenciïn proporciona scyllo-inositol para uso en el tratamiento o la prevenciïn de un estado del sistema nervioso central o perifïrico u ïrgano sistïmico asociado con un trastorno en la agregaciïn o el plegado de proteïnas, o la formaciïn, deposiciïn, acumulaciïn o persistencia de amiloide, en una dosis de 1 a 70 mg/kg.

1. Scyllo-inositol para uso en el tratamiento o la prevenciïn de un estado del sistema nervioso central o perifïrico u ïrgano sistïmico asociado a un trastorno en la agregaciïn o el plegado de proteïnas, o la formaciïn, deposiciïn, acumulaciïn o persistencia de amiloide, en una dosis de 1 a 70 mg/kg.

2. Scyllo-inositol para uso segïn la reivindicaciïn 1, en el que, en uso, se administra scyllo-inositol a un sujeto a una dosis de 30 mg a 70 mg por kg del peso del sujeto al dïa.

3. Scyllo-inositol para uso segïn cualquier reivindicaciïn anterior para administraciïn oral.

4. Scyllo-inositol para uso segïn la reivindicaciïn 3, en forma de una pastilla oral, una suspensiïn o un lïquido oral.

5. Scyllo-inositol para uso segïn cualquier reivindicaciïn anterior, en el que el estado del sistema nervioso central o perifïrico u ïrgano sistïmico da como resultado la deposiciïn de proteïnas, fragmentos de proteïnas y pïptidos en agregados y/o fibrillas y/o lïminas plegadas en beta.

6. Scyllo-inositol para uso segïn cualquier reivindicaciïn anterior, en el que el estado del sistema nervioso central o perifïrico u ïrgano sistïmico se selecciona del grupo de: enfermedad de Alzheimer, formas presenil y senil; angiopatïa amiloide; disfunciïn cognitiva leve; demencia relacionada con la enfermedad de Alzheimer; tauopatïa; asinocleinopatïa; enfermedad de Parkinson; esclerosis lateral amiotrïfica; enfermedad de motoneuronas; paraplejïa espïstica; enfermedad de Huntington; ataxia espinocerebelar; enfermedades neurodegenerativas asociadas a agregados intracelulares y/o intraneuronales de proteïnas con poliglutamina, polialanina u otras repeticiones que surgen de expansiones patolïgicas de elementos de tri o tetranucleïtidos con genes correspondientes; enfermedades cerebrovasculares; sïndrome de Down; traumatismo craneal con acumulaciïn postraumïtica de pïptido beta-amiloide; enfermedad relacionada con priones; demencia britïnica familiar; demencia presenil con ataxia espïstica; angiopatïa amiloide cerebral, tipo britïnico; demencia presenil con angiopatïa amiloide cerebral con ataxia espïstica, tipo danïs; encefalopatïa familiar con cuerpos de inclusiïn de neuroserpina (FENIB) ; polineuropatïa amiloide; miositis por cuerpos de inclusiïn debida a pïptido beta-amiloide; amiloidosis de tipo familiar y finlandïs; amiloidosis sistïmica asociada a mieloma mïltiple; fiebre mediterrïnea familiar; infecciones e inflamaciones crïnicas; y diabetes mellitus tipo II asociada a polipïptido amiloide de los islotes.

7. Scyllo-inositol para uso segïn la reivindicaciïn 6, en el que el estado del sistema nervioso central o perifïrico u ïrgano sistïmico es enfermedad de Alzheimer.

8. Scyllo-inositol para uso segïn la reivindicaciïn 7, para mejorar la cogniciïn, en un paciente con enfermedad de Alzheimer.

9. Scyllo-inositol para uso segïn la reivindicaciïn 7, para tratar a un paciente en una fase presintomïtica tardïa de la enfermedad de Alzheimer.

10. Scyllo-inositol para uso segïn la reivindicaciïn 7, para reducir uno o mïs de la carga de placas de amiloide, acumulaciïn de amiloide o niveles de A142 en un sujeto que padece enfermedad de Alzheimer.