Membrana reabsorbible para regeneración ósea guiada.

Membrana reabsorbible para regeneración ósea guiada.

La invención se refiere a membranas para la regeneración ósea guiada,

que comprenden un polímero biodegradable que ha sido tratado en una de sus caras con un plasma, y sobre el que se ha depositado una o más capas nanométricas de óxidos activos en una o en las dos caras. La invención se refiere también a los usos y métodos de obtención de dichas membranas y a implantes basados en las mismas.

Membrana reabsorbible para regeneración ósea guiada.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se encuentra dentro de la biomedicina, la farmacia y la ingeniería de tejidos, y se refiere a un film o una membrana para la regeneración ósea guiada, que comprende un polímero biodegradable que ha sido tratado en una de sus caras con un plasma, y sobre el que se ha depositado una o más capas nanométricas de óxidos activos en una o en las dos caras.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El hueso es el único tejido del organismo, a excepción del tejido embrionario, que se restituye totalmente tras una lesión. Sin embargo, la cicatrización del tejido óseo es mucho más lenta que la mucosa, y tras una operación quirúrgica y, en particular tras cirugía oral o dental, donde resulta deseable la cicatrización, es difícil proporcionar condiciones que eviten el crecimiento de otros tejidos hacia el interior del área en la que se requiere la regeneración. Por ejemplo, en el caso de la extracción de una parte sustancial de una raíz dental por caries o por una enfermedad, resulta deseable que se produzca la regeneración de hueso sano en sustitución del tejido óseo extraído. Sin embargo, en general, la cavidad dejada por la extracción del hueso se ve rápidamente rellenada por tejido conectivo y este crecimiento hacia dentro de tejido conectivo impide la regeneración ósea.

Con el fin de resolver dichas dificultades, se ha desarrollado la técnica conocida como "regeneración ósea guiada". En este procedimiento, se inserta quirúrgicamente una membrana alrededor de la periferia de la cavidad de la herida. La membrana impide o dificulta la invasión de la cavidad de la herida por tipos celulares no deseados y permite de esta manera que las células preferidas crezcan hacia el interior de la cavidad, cicatrizando de esta manera la herida.

Así, la regeneración ósea guiada (ROG) es una técnica que tiene como objetivo favorecer la formación de tejido óseo frente al tejido conectivo y epitelial en el proceso de cicatrización

En la actualidad se utilizan generalmente dos tipos de membrana en la regeneración guiada de tejidos:

(1) Membranas sintéticas no reabsorbibles, que son utilizados como barreras para ROG, y que han sido aprobadas para su uso en el tratamiento de defectos óseos, entre ellas una de la que

se obtienen mejores resultados es la de politerafluoroetileno expandido (e-PTFE) reforzadas con titanio, y

(2) Membranas sintéticas reabsorbibles, fundamentalmente las formadas a partir de copolímeros de ácido glicólico y poliláctico. Las membranas reabsorbibles se clasifican en dos tipos: las hechas con polímeros sintéticos y las hechas con materiales naturales. Los polímeros sintéticos bioabsorbiles son macromoléculas compuestas por la unión de múltiples unidades repetidas, los monómeros, los que a su vez están formados por átomos de carbono, hidrógeno, oxígeno, nitrógeno y, ocasionalmente, sílice y azufre. Estos se degradan en el interior y se eliminan o metabolizan en el organismo.

Aunque las reabsorbibles presentan la ventaja de que no es necesario una segunda cirugía, consiguiendo así una disminución en la morbilidad de la técnica, ambos tipos de membrana adolecen de graves desventajas. La membrana de PTFE, aunque muestra características adecuadas de porosidad, resistencia y flexibilidad, sigue siendo no reabsorbible y por lo tanto se requiere una segunda operación quirúrgica para extraerla. La necesidad de procedimientos quirúrgicos adicionales puede resultar traumática para el paciente y también puede dañar el nuevo tejido regenerado, extendiendo de esta manera el periodo de tratamiento. El segundo tipo de membrana presenta muchas veces como elemento limitante el que los productos de descomposición son irritantes y esta irritación puede presentar efectos no deseables sobre el paciente.

Es necesario encontrar una membrana que proporcione condiciones óptimas para el crecimiento celular y para la cicatrización.

Se han propuesto diversos métodos de preparación de membranas reabsorbibles para aplicaciones de regeneración ósea guiada que, implantadas en zonas del cuerpo intervenidas quirúrgicamente, potencien el crecimiento de ciertas células, típicamente osteoblastos en el caso de membranas de regeneración ósea guiada, evitando que otras colonicen esas zonas. La mayor parte de estos métodos se basa en el uso de procedimientos en fase líquida donde los componentes activos para la regeneración del hueso se incorporan a la membrana, generalmente polimérica, a partir de disoluciones acuosas o semejantes (JP2009018086-A, KR738476-B1) o métodos de "spin coating" o inmersión también a partir de disoluciones (JP2009061109(A)). Otro tipo de aproximaciones a este problema se basa en la fabricación de estructuras de "andamios" (scafffolds) complejas donde dos materiales se desintegran a distinta velocidad en las condiciones fisiológicas del organismo, permitiendo la colonización de los poros liberados en primera instancia por células del organismo (US2011190903-A1, W02009054609-A1; KR2009042529-A; KR946268-B1). Otra alternativa

propuesta consiste en la fabricación de "films" o tejidos con una estructura de bicapa, de forma que la capa más externa favorezca el desarrollo celular guiado y su colonización celular (CN20031017481 20030318, US2011060413-A1; JP2011056047-A; KR20030002224 (A)). Aunque en la mayor parte de los casos estas membranas se fabrican mediante polímeros u otros materiales sintéticos, existen también casos en que se incorporan en el mismo material una parte sintética y otra de origen animal (KR20030097156 (A)), en este último caso en los poros de la primera.

El material sintético que constituye la base de estas membranas suele ser un polímero biodegradable, siendo común el uso de ácido poliláctico o poliglicólico, al que se le suelen agregar otros polímeros (por ejemplo quitosano) y, muy comúnmente, materiales inorgánicos como la hidroxiapatita o variedades no cristalinas de la misma que se reconocen como materiales activos para la regeneración ósea guiada. En todas estas aplicaciones, la cantidad de material activo es macroscópico y, como se ha mencionado, se añade mediante métodos de síntesis química convencional. Según demuestra este análisis del estado del arte, no existe ninguna aproximación comercial o protegida donde el principio activo, en cantidades nanométricas, se incorpore en forma de capa delgada sobre el sustrato polimérico mediante métodos de vía seca basados en el uso de plasmas o similares, tal y como los planteados en esta invención. Tampoco que se incorporen materiales activos como óxidos simples a las capas poliméricas que sirven de base ni que este material polimérico se someta a tratamientos de activación por plasma para favorecer su descomposición en el medio fisiológico y, por lo tanto su reabsorción en el organismo.

En relación con este último punto cabe señalar que son bien conocidos los métodos de síntesis convencionales de "films" de polímeros degradables y biodegradables como los ácidos polilácticos o poliglicólicos o mezclas de ambos. Sin embargo, en los materiales preparados mediante estos métodos tradicionales no puede controlarse de manera simple la velocidad a la que tendrá lugar su degradación en el medio fisiológico, siendo generalmente esta degradación más lenta de lo que exige la función requerida para una membrana de regeneración ósea guiada. En la literatura científica, se ha postulado la incorporación de poros en la estructura de estas capas como un método para aumentar la interacción con el medio y, consecuentemente, la velocidad de degradación.

Es importante, por tanto, desarrollar una membrana que sea biodegradable, con una adecuada estabilidad y velocidad de degradación, que permita la regeneración ósea guiada sin necesidad de retirar el material implantado, y que posea características nanotecnológicas que puedan mejorar la bioactividad de los implantes, a fin de promover la conducción y osteo-inducción in situ del

implante del paciente y las células osteoprogenitoras, y para mejorar la osteointegración entre el implante y el hueso circundante.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los autores de la presente invención han desarrollado un film o membrana polimérica reabsorbible, biodegradable (sufre hidrólisis cuando entran en contacto con el medio fisiológico), suficientemente estable, de gran flexibilidad de diseño, que permite adecuar su composición y estructura a necesidades específicas. Los autores de la invención controlan la velocidad de degradación de los polímeros mediante tratamientos de plasma. Las mejoras en las propiedades de las membranas así construidas no se limitan... [Seguir leyendo]

1.- Una membrana que comprende un polímero biodegradable, obtenible por un método que comprende exponer al menos una cara de un film polimérico al efecto de un plasma.

2.- La membrana según la reivindicación anterior, donde el plasma está compuesto por oxígeno, argón, C02, N20, o cualquiera de sus mezclas.

3.- La membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el polímero se selecciona de entre ácido poliláctico, ácido poliglicólico, o cualquiera de sus mezclas.

4.- La membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, obtenible por un método que además comprende depositar una o más capas nanométricas de óxidos activos en una o en las dos caras del film polimérico.

5.- La membrana según la reivindicación anterior, donde los óxido activos se seleccionan de la lista que consiste en Si02, Ti02, ZnO, hidroxiapatita o derivados, u otros óxidos que no sean tóxicos ni que tengan efectos secundarios y que favorezcan el crecimiento de osteoblastos, o cualquiera de sus combinaciones.

6.- La membrana según cualquiera de las reivindicaciones 4-5, donde la deposición de capas nanométricas de óxidos activos se lleva a cabo mediante técnicas de vía seca.

7.- La membrana según la reivindicación anterior, donde las técnicas de vía seca se seleccionan de la lista que consiste en physical vapor deposition (PVD), sputtering, plasma enhanced Chemical vapor deposition (PECVD), pulsed láser deposition (PLD), cualquier técnica análoga o cualquiera de sus combinaciones.

8 - La membrana según cualquiera de las reivindicaciones 4-7, donde la capa o las capas nanométricas de óxidos activos tienen un espesor que varía entre 10 nm y 1 miera.

9 - La membrana según cualquiera de las reivindicaciones 4-8, donde la capa o capas nanométricas de óxidos activos se depositan en la cara del film o membrana no tratada con plasma.

10.- La membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el tiempo de exposición de la cara del film polimérico al efecto del plasma varía entre 10 y 40 minutos.

11.- Un implante que comprende una membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1- 10.

12.- Un implante monolítico o articular según la reivindicación anterior que se selecciona de entre suturas, grapas, prótesis, tornillos o placas.

13.- El uso de la membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la elaboración de un medicamento.

14.- El uso de la membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la elaboración de un medicamento para la regeneración tisular.

15.- El uso de la membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la elaboración de un medicamento para la regeneración del tejido óseo.

16.- El uso de la membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la elaboración de un medicamento para inducir la neoformación de tejido óseo.

17.- El uso de la membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en la elaboración de un medicamento para reparar partes del tejido muscular esquelético.

18.- Un método de obtención de la membrana según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende:

(a) fabricar un "film" reabsorbible de polímero o polímeros biodegradables;

(b) activar una o las dos caras del film según (a) mediante un plasma de oxígeno o mezcla de gases,

(c) depositar sobre una o las dos caras del film activado de (b) una primera capa de material activo, usando técnicas de vía seca que no alteren la integridad estructural del material polimérico de base.

19.- El método según la reivindicación anterior, donde el material activo del paso (c) es inorgánico.

20.- El método según cualquiera de las reivindicaciones 18 y 19, que además comprende:

(d) incorporar una segunda o más capas en forma de multicapa sobre la primera para conseguir membranas multifuncionales y aptas para diversos procesos clínicos.

21.- El método según cualquiera de las reivindicaciones 18-20, que además comprende:

(e) depositar capas nanométricas de composición mixta mediante la combinación de uno o más procesos de deposición simultánea o sucesiva.