Inhibidores de la expresión de TGF-a.

Un ácido poliprenilcarboxílico como principio activo para su uso en la inhibición de la aparición,

reaparición (segunda oncogénesis) y alteración maligna de hepatoma inhibiendo la expresión de TGF-α en una célula de tejido hepático transformada por un carcinógeno químico hepático, en el que el ácido poliprenilcarboxílico es ácido 3,7,11,15-tetrametil- 2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico

Inhibidores de la expresiïn de TGF-a Campo tïcnico La presente invenciïn se refiere a un inhibidor contra la expresiïn de factor de crecimiento transformante ! (denominado algunas veces en lo sucesivo “TGF-!” en la memoria descriptiva) que comprende como principio activo un compuesto de poliprenilo. La presente invenciïn tambiïn se refiere a un inhibidor contra la transformaciïn de una cïlula de hepatitis o una cïlula de cirrosis y un inhibidor contra la apariciïn, reapariciïn (segunda oncogïnesis) y alteraciïn maligna de hepatoma basïndose de la inhibiciïn anteriormente mencionada de la expresiïn de TGF-!.

Tïcnica anterior

La mortalidad por neoplasia maligna en 1999 fue de hasta 296.000, que es la peor causa de muerte en Japïn. Entre ellos, mïs de 30.000 murieron de carcinoma hepatocelular. El nïmero ha ido aumentando aïo tras aïo, y ha aumentado tres veces durante los ïltimos 20 aïos. Como causas principales de carcinoma hepatocelular aparecidas en Japïn, el 90 % o mïs de la enfermedad se considera que se produce por infecciïn continua (hepatitis crïnica) con virus de la hepatitis B (denominado algunas veces en lo sucesivo “VHB” en la memoria descriptiva) o con virus de la hepatitis C (denominado algunas veces en lo sucesivo “VHC” en la memoria descriptiva) . En cuanto al hepatoma, la reapariciïn (segunda oncogïnesis) se observa en una relaciïn anual de aproximadamente el 20 al 25 % despuïs de tratamiento terapïutico, y asï esta enfermedad produce un mal pronïstico. Por consiguiente, importantes objetivos futuros incluyen supresiïn de la oncogïnesis hepïtica de hepatitis crïnica y reapariciïn de hepatoma despuïs del tratamiento, ademïs de detecciïn y tratamiento temprano de hepatoma.

Se cree que el factor de crecimiento transformante ! (TGF-!) participa significativamente en la oncogïnesis hepïtica y alteraciïn maligna (promociïn/progresiïn) de cïlulas de hepatoma. Se informa que el nivel de expresiïn de TGF-! en el hïgado estï asociado con gravedad de inflamaciïn en hepatitis por virus, y la expresiïn de TGF-! en exceso en cirrosis causada por virus de la hepatitis estï relacionada con replicaciïn del virus de la hepatitis. En un tejido hepïtico de un paciente que padece una enfermedad hepïtica crïnica producida por infecciïn por el VHB o VHC, una mayor expresiïn de TGF-! se observa con respecto a una persona sana. Una alta expresiïn de TGF-! tambiïn se observa en un tejido con cïncer de un paciente con hepatoma y tejidos no tumorales que rodean el cïncer. Por tanto, se sugiere una posibilidad de que TGF-! tenga funciones importantes en el proceso de infecciïn por el virus de la hepatitis para la apariciïn y el desarrollo de hepatoma.

Se observa experimentalmente que las transformaciones de cïlulas de hïgado de rata estïn asociadas a promociones de la expresiïn de TGF-!, y que TGF-! se expresa en un alto nivel en cïlulas hepïticas que se transforman con un carcinïgeno quïmico hepïtico y un virus de la hepatitis. Ademïs, en un ratïn transgïnico con TGF-! expresado en exceso se observa una alta relaciïn de apariciïn espontïnea de hepatoma, ademïs de una sorprendente aceleraciïn de la apariciïn de oncogïnesis hepïtica por un carcinïgeno quïmico y un gen de cïncer que se observa en este ratïn.

Como se ha descrito anteriormente, el TGF-! participa significativamente en oncogïnesis hepïtica y alteraciïn maligna de cïlulas de hepatoma. Por tanto, se ha hecho una propuesta de que puede desarrollarse una nueva estrategia de tratamiento de hepatoma fijando TGF-! como diana.

Aunque todavïa no se ha esclarecido un mecanismo preciso de la apariciïn de hepatoma en un paciente que padece hepatitis por virus crïnica, se sugiere una posibilidad de funciones importantes de un citoblasto hepïtico (cïlula oval: denominada algunas veces en lo sucesivo “cïlula oval” en la memoria descriptiva) . Se observan proliferaciones de cïlulas ovales en pacientes que padecen hepatitis o cirrosis crïnica, y se observa un aumento del nïmero de cïlulas ovales en proporciïn a la gravedad de la afecciïn patolïgica hepïtica. Estos fenïmenos se inducen basïndose en el aumento de actividad de la divisiïn de cïlulas ovales y la proliferaciïn debida a inflamaciïn crïnica en el hïgado producida por el virus de la hepatitis. Al mismo tiempo, los virus de la hepatitis actïan de iniciador oncogïnico sobre cïlulas ovales. Por consiguiente, se sugiere un mecanismo en el que una cïlula oval iniciada por un virus de la hepatitis promueve su actividad de divisiïn y proliferaciïn (promociïn) por inflamaciïn crïnica, que conduce a canceraciïn (oncogïnesis) .

Ademïs, en muchos experimentos de oncogïnesis quïmica hepïtica usando animales, algunos informes indican que el hepatoma se deriva de cïlulas hepïticas desdiferenciadas, mientras que otros informes indican una posibilidad de que la oncogïnesis hepïtica se derive de cïlulas ovales como origen, debido a que un fenotipo de una cïlula de hepatoma tiene similitud a la de una cïlula oval.

Muchos estudios informan de relaciones entre cïlulas ovales y TGF-!. TGF-! es una sustancia que promueve la divisiïn de cïlula oval (mitïgeno) . El TGF-! producido en cïlulas ovales, por sï mismo, o en tejidos hepïticos de alrededor estimula la proliferaciïn de cïlulas ovales mediante el receptor del factor de crecimiento epidïrmico (EGFR) que es un receptor de TGF-!. Ademïs, se revela que una cïlula oval, que se observa sorprendentemente en hepatitis crïnica viral

de un ser humano, es una cïlula diana de la infecciïn por el virus de la hepatitis y al mismo tiempo va acompaïada de hiperexpresiïn de TGF-!. Por tanto, se sugiere una posibilidad de que cïlulas ovales, por sï mismas, puedan cambiar a cïlulas de hepatoma mediante la acciïn de virus de la hepatitis en una etapa temprana de la oncogïnesis (iniciaciïn) y la participaciïn de TGF-! como promotor despuïs de la iniciaciïn.

Como se ha descrito anteriormente, la interacciïn entre la presencia de un virus en una cïlula oval y la expresiïn de TGF! es un factor importante para inducir la canceraciïn de la cïlula oval. Ademïs, se sugiere una probabilidad de que TGF! expresado en exceso en tejidos con hepatitis/cirrosis que rodean cïlulas ovales promueva la canceraciïn de cïlulas ovales mediante los receptores. Por tanto, la supresiïn de la expresiïn de TGF-! en tejidos con hepatitis/cirrosis, ademïs de la reducciïn de la expresiïn de TGF-! en cïlulas ovales observada en hepatitis crïnica por virus, se considera que es un mecanismo extremadamente importante que desactiva la cïlula oval ya que es un cïlula precursora de hepatoma y conduce al control de una oncogïnesis hepïtica.

Como se ha explicado anteriormente, el TGF-! estï estrechamente asociado a la transformaciïn de cïlulas de hepatitis y cirrosis, y con oncogïnesis en un hïgado y alteraciïn maligna de cïlulas de hepatoma. Por consiguiente, es altamente probable que un control de TGF-! expresado en exceso en cïlulas de tejido hepïtico y cïlulas ovales en el hïgado pueda conducir a la supresiïn de la transformaciïn de cïlulas de hepatitis y cirrosis, y a la supresiïn de la oncogïnesis en el hïgado y alteraciïn maligna a cïlulas de hepatoma.

El ïcido (2E, 4E, 6E, 10E) -3, 7, 11, 15-tetrametil-2, 4, 6, 10, 14-hexadecapentaenoico (cïdigo de desarrollo “NIK-333”) , una clase de compuesto de poliprenilo, es conocido por tener afinidades por proteïna de uniïn a ïcido retinoico y receptores de ïcido retinoico, ademïs de una acciïn para inducir la diferenciaciïn y apoptosis en cïlulas de hepatoma. Clïnicamente se ha informado que NIK-333 suprimiï significativamente la reapariciïn despuïs de la cura radical de hepatoma por una administraciïn a largo plazo durante un aïo, que revela que la sustancia tiene una acciïn inhibidora contra la reapariciïn de hepatoma. Ademïs, durante la administraciïn anterior, casi no se observa efecto secundario tal como disfunciïn de hïgado y aquellos con otros retinoides, asï NIK-333 es un medicamento seguro (N. Eng. J. Med. 334, 1561-1567 (1996) ) .

El documento Muto Y. y col. “Antitumor activity of a novel synthetic compound polyprenoic-acid derivative”, DERMATOLOGICA, vol 169 nï 4, pïgina 241 (1984) ) describe la actividad antitumoral de un novedoso compuesto sintïtico ïcido 3, 7, 11, 15-tetrametil-2, 4, 6, 10, 14-hexadecapentaenoico que es un derivado de ïcido poliprenoico y llamado E-5166 en la referencia. La referencia describe que el compuesto tiene un efecto inhibidor in vivo sobre el desarrollo de papilomas de piel en ratones y carcinomas hepatocelulares inducidos por ∀-metil DAB en ratas,... [Seguir leyendo]

1. Un ïcido poliprenilcarboxïlico como principio activo para su uso en la inhibiciïn de la apariciïn, reapariciïn (segunda oncogïnesis) y alteraciïn maligna de hepatoma inhibiendo la expresiïn de TGF-! en una cïlula de tejido hepïtico transformada por un carcinïgeno quïmico hepïtico, en el que el ïcido poliprenilcarboxïlico es ïcido 3, 7, 11, 15-tetrametil

2, 4, 6, 10, 14-hexadecapentaenoico.

2. Un compuesto de poliprenilo para su uso segïn la reivindicaciïn 1, en el que el ïcido poliprenilcarboxïlico es ïcido (2E, 4E, 6E, 10E) -3, 7, 11, 15-tetrametil-2, 4, 6, 10, 14-hexadecapentaenoico.

3. Un compuesto de poliprenilo para su uso segïn la reivindicaciïn 1 ï 2, en el que la cïlula de tejido hepïtico es una cïlula oval.

4. Un compuesto de poliprenilo para su uso segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se usa para inhibir la transformaciïn de una cïlula de hepatitis y/o cirrosis.

5. Un compuesto de poliprenilo para su uso segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que estï en forma de una composiciïn farmacïutica que comprende un vehïculo farmacïuticamente aceptable.

6. Un compuesto de poliprenilo para su uso segïn la reivindicaciïn 5, que es una composiciïn farmacïutica para 15 administraciïn por vïa oral.