Glicerosomas y uso de estos en preparaciones farmacéuticas y cosméticas para aplicación tópica.

Vesículas tipo liposoma para aplicaciones tópicas farmacéuticas y cosméticas (glicerosomas),

que comprenden:

a) de 20% a 25% p/p de glicerina;

b) de 1% a 10% p/p de al menos un componente fosfolipídico;

c) al menos un principio farmacéutica o cosméticamente activo.

y caracterizadas porque se preparan en ausencia de etanol.

Glicerosomas y uso de estos en preparaciones farmacéuticas y cosméticas para aplicación tópica

La presente invención se refiere a nanoestructuras vesiculares útiles para la formulación de ingredientes farmacéuticos activos y productos cosméticos y para su aplicación para la entrega tópica de fármacos y cosméticos. Las nanoestructuras vesiculares descritas en la presente invención se nombran gliceromas debido a su alto contenido de glicerina.

Antecedentes de la invención.

La entrega tópica de fármacos, en comparación con las rutas convencionales de administración tales como la entrega oral o parenteral, es así potencialmente ventajosa ya que evita la degradación del principio activo en el tracto gastrointestinal y el metabolismo hepático de primer paso y es más aceptable por los pacientes.

Sin embargo la piel, que consiste en dos capas, la más profunda o dermis y la capa externa o epidermis, se comporta como una barrera difícil de permear para la mayoría de las sustancias farmacológicas.

La capa más profunda o dermis, cuyo espesor está entre.3 y 4 mm, consiste en tejido conectivo incrustado con los vasos sanguíneos, unidades-pilo sebáceas (folículos pilosos y glándulas sebáceas), así como las terminaciones nerviosas que hace de la piel un verdadero órgano de los sentidos. A nivel de la dermis, los principios activos pueden atravesar las paredes de los capilares para entrar en el sistema circulatorio y llegar a diferentes tejidos. La capa más externa de la piel o epidermis, cuyo espesor está entre 5 y 15 pm, está cubierto por una película hidrolipídica y realiza una función de barrera contra los microorganismos y otras moléculas exógenas del ambiente circundante. Los queratinocitos son las células de la epidermis típicas que se originan en la capa más interna cerca de la dermis y se someten a un proceso de diferenciación gradual llamado queratinización que termina con la migración a la superficie para formar una capa córnea de células muertas (estrato córneo) con espesor entre 1 y 3 pm.

La capa córnea actúa como una barrera efectiva que limita el paso de principios activos cuya tasa de absorción transdérmica se correlaciona con la generalmente muy baja tasa de su penetración a través de la capa córnea. Debido a este efecto de barrera, la administración tópica de fármacos normalmente resulta en una biodisponibilidad reducida.

Diferentes enfoques han sido investigados para mejorar la difusión de fármacos a través de la piel que incluyen métodos físico-químicos basados en el uso de potenciadores de la penetración tales como dimetilsulfóxido, ácidos grasos, propilenglicol y urea [Williams CA e Barry BW, 1992], igualmente métodos físicos, que incluyen, entre otros, la iontoforesis, electroporación y ultrasonido de baja frecuencia [Lavon I e J Kost, 24] o una aplicación combinada de ambos métodos físicos y potenciadores químicos.

Un enfoque diferente para mejorar la difusión transdérmica de fármacos se basa en las propiedades de soporte de estructuras vesiculares generalmente indicadas como liposomas. Los liposomas son vesículas microscópicas de 5-5 nm que contienen fosfolípidos antipáticos que son moléculas que tienen una cabeza polar y una cola lipídica. En ambiente acuoso las cabezas hidrófilas se alinean para formar una superficie orientada hacia el agua mientras que las colas hidrofóbicas, repelidas por el agua, se alinean para formar una superficie lejos del agua; por otra parte, las colas hidrófobas de una capa interactúan con las colas hidrófobas de otra capa para formar estructuras bicapas cerradas organizadas como vesículas unilamelar o multilamelar que contienen uno o más compartimentos acuosos.

Las propiedades físico-químicas de los liposomas se pueden modificar fácilmente por las variaciones de los métodos de preparación y/o mediante la inclusión de sustancias diferentes en su composición tales como, por ejemplo, el colesterol que aumenta la estabilidad de la bicapa lipídica, o moléculas de lípidos ácidos o básicos que modifican la carga eléctrica de superficies vesiculares y reducen la agregación de liposomas. Los compuestos hidrófilos se solubilizan en compartimentos acuosos de liposomas y los compuestos hidrófobos entran en las bicapas lipídicas mientras que las moléculas antipáticas se distribuyen con sus porciones polares en agua y las porciones apolares en lámelas lipídica

Por otra parte, los ingredientes usados para preparar liposomas son seguros, no alergénicos y al ser totalmente compatibles con las membranas biológicas permiten la interacción de los liposomas con las células.

Diferentes mecanismos se han propuesto para explicar la interacción entre los liposomas y las células y algunos de ellos posiblemente pueden ocurrir juntos. El mecanismo más plausible es la endocitosis, donde los liposomas intactos se fagocitan por las células y se internalizan en los lisosomas donde los fármacos son liberados por la degradación de la fosfolipasa de las bicapas lipídicas. Otros posibles mecanismos se basan en el intercambio de sustancia lipídica debido a la fusión de las bicapas de liposomas con las membranas celulares seguido de la distribución de contenido de la vesícula entre el compartimento citoplasmático y las membranas celulares en dependencia de sus propiedades fisicoquímicas.

El uso de liposomas para la entrega de fármacos dirigida a nivel de la dermis y la epidermis con el objetivo de reducir la absorción sistémica y los efectos no deseados se ha sugerido por primera vez en 198 [Mezei M e Gulasekharam V, 198; Mezei M, 1988] y luego estudiado por muchos autores [Lichtenberg D e Barenholz Y, 1988; Woodle MC e Papahdjopoulos D, 1989, Sinico C y otros. 25, Manconi M y otros 26], En algunos casos, los liposomas pueden ser usados para la permeación transdérmica de fármacos o agentes cosméticos a través de apéndices de la piel, tales como los folículos pilosos y las glándulas sebáceas, ya que, a este nivel, en dependencia de la composición de liposomas y la técnica de preparación, los principios activos pueden atravesar las paredes de los capilares y llegar a los diferentes tejidos y órganos desde la circulación sanguínea [El Maghraby G. M y otros, 26], En la mayoría de los casos, sin embargo, el uso de liposomas como vehículos para la administración tópica y/o transdérmica de principios activos es de poco o ningún valor puesto que los liposomas convencionales no penetran la piel sino que más bien permanecen confinados a las capas superiores del estrato córneo. Más tarde, nuevas clases de vesículas lipídicas se han desarrollado, particularmente vesículas lipídicas deformables y etosomas, donde la presencia de aditivos específicos modifican las propiedades fisicoquímicas y funcionales de los liposomas convencionales que permiten una entrega más eficiente de los fármacos a las capas más profundas de la piel.

Los liposomas deformables o flexibles (también llamados Transferomes®) incorporan, además del componente de fosfolípidos básales, surfactantes de cadena sencilla con un radio de curvatura alto (seleccionado, por ejemplo, entre colato de sodio, desoxicolato de sodio, glicirricinato de potasio, Span 6, Span 65, Span 8, Tween 2, Tween 6, Tween 8) que son capaces de desestabilizar las bicapas lipídicas de las vesículas y aumentar la deformabilidad de los liposomas lo que proporciona una capacidad de penetración en la piel más alta [Cevc G, Blume G, 1992],

Los transferosomas son morfológicamente similares a los liposomas estándar incluso si son funcionalmente diferentes al ser suficientemente deformables y flexibles para penetrar en los poros mucho más pequeños que su propio tamaño. El mecanismo de acción de los transferosomas se basa tanto en una mejor capacidad de vesículas intactas deformables para entrar en el estrato córneo como en la posterior modificación y la desestabilización de las estructuras lipídicas intercelulares que facilitan la difusión de moléculas libres de fármacos de las vesículas.

Sin embargo, ya que los mecanismos de transporte de estas vesículas deformables podrían depender parcialmente de las propiedades físico-químicas de los fármacos incorporados, la preparación de transferosomas necesita ser optimizada caso por caso [Elsayed MMA y otros, 26],

Un enfoque diferente para aumentar la fluidez de las membranas lipídicas de liposomas con el fin de mejorar su función como portadores de fármacos y/o productos cosméticos está representado por vesículas lipídicas llamadas etosomas compuestas de fosfolípidos, agua y altas concentraciones, generalmente entre 2% y 5%, de etanol [Touitou E, patente de los Estados Unidos 5,716,638], Las altas concentraciones de etanol reducen el tamaño... [Seguir leyendo]