Fructosamina oxidasa: antagonistas e inhibidores.

Uso de trietilentetramina diclorhidrato para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un paciente humano,

en el que el medicamento es para tratar o reducir la probabilidad de miocardiopatía diabética.

Fructosamina oxidasa: antagonistas e inhibidores

La presente invención La presente invención se refiere a procedimientos de tratamiento, composiciones farmacéuticas, formas de dosificación, usos de inhibidores de la enzima fructosamina oxidasa en medicina o para fabricar composiciones farmacéuticas, regímenes de tratamiento y combinaciones relacionadas, procedimientos y productos.

La diabetes mellitus es un trastorno frecuente que afecta a caso 16 millones de americanos. Véase, Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care, 20;1183 -97 (1997) . Los individuos diabéticos son propensos a sufrir complicaciones que son una amenaza importante tanto para la calidad como para la cantidad de vida. Casi la mitad de las personas diagnosticadas con diabetes antes de los 31 años de edad mueren antes de llegar a los 50 años en gran medida debido a complicaciones cardiovasculares o renales, a menudo con muchos años anteriores de enfermedad debilitante e incapacitante. Véase, Deckert T, Poulsen J, Larsen M. Diabetologia 14:363 -70 (1978) . Se ha estimado que los individuos diabéticos presentan un incremento de 25 veces el riesgo de ceguera, un incremento de 20 veces el riesgo de insuficiencia renal, un incremento de 20 veces el riesgo de amputación como resultado de una gangrena y un incremento de 2 a 6 veces el riesgo de enfermedad cardíaca coronaria y daño cerebral isquémico. Véase, Klein R, Klein B, Moss S, Davis M, DeMets D. Diabetes Care 8;311 -5 (1985) .

En gran medida por estas complicaciones a largo plazo, se ha estimado que los costes de la diabetes en EE.UU. son de 98 billones de dólares americanos en 1197, que comprende 44 billones de dólares americanos por costes médicos directos por el cuidado de pacientes hospitalizados y de pacientes ambulatorios más 54 billones de dólares americanos por costes indirectos, como pérdida de ganancias y de productividad, y muerte prematura. Las innovaciones médicas que pueden ralentizar la progresión de la diabetes tienen un tremendo potencial para mitigar las repercusiones clínicas y de costes asociadas. Véase American Diabetes Association, "Economic consequences of diabetes in the US in 1997, " Diabetes Care 21:296 -309 (1998) .

Actualmente, niveles elevados de glucosa en sangre se consideran causantes de complicaciones diabéticas según los resultados del ensayo Diabetes Complications and Control Trial (DCCT) y del estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) . Véase, N Eng J Med. 379:977 -85 (1993) and Lancet 352:837 -53 (1998) . El DCCT y el UKPDS han demostrado ambos que el desarrollo de complicaciones de la diabetes está relacionado con el grado de hiperglucemia y que el resultado a largo plazo se puede mejorar mediante un tratamiento estricto. Por ejemplo, el pronóstico mejora espectacularmente si la glucemia capilar y los niveles de hemoglobina glicada se mantienen a menos de 150 mg/dl y de 7, 0 %, respectivamente.

El mecanismo de la toxicidad de la glucosa en los tejidos de pacientes con diabetes mellitus se desconoce. La glucosa se condensa con grupos amino libres sobre proteínas estructurales y funcionales para formar bases de Schiff que, a su vez, sufren una serie de transformaciones para dar productos de Maillard marrón oscuro. Se ha propuesto que las complicaciones por la diabetes se deben a la reticulación no enzimática de proteínas. Véase Cerami A, Ulrich PC, Brownlee M, la patente de EE.UU. 4758583 (1988) . No obstante, aunque se observa un incremento de la reticulación de proteínas en los tejidos de personas con diabetes prolongada, el papel de los 45 productos de Maillard como factor causante ciertamente no está claro. Véase, Wolff SP, Jiang ZY, Hunt JV. Free Rad Biol Med 10;339 -52 (1991) .

La reorganización de Amadori es la transformación de Maillard más importante por su producto, la fructosamina, es el precursor de todos los productos de Browning. Los inventores han aislado una nueva enzima extracelular que cataliza la eliminación de fructosaminas de la proteína glicada. La existencia de esta enzima no se ha reconocido anteriormente en la literatura mundial. Basado en esta elevada especificidad por la proteína glicada, los sustratos y su uso de oxígeno como aceptor, la enzima se puede clasificar como fructosamina oxidasa 1, 5.3. Véase, Enzyme Nomenclature, Recommendations of the Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistr y , Academic Press, London pp. 19 -22, (1979) .

La fructosamina oxidasa es una metaloenzima con cofactores de cobre y quinona, y pertenece al grupo de enzimas de las amina oxidasas de cobre que se han aislado de sueros de bacterias, hongos, levaduras y mamíferos. Los productos de la reacción catalizada por la fructosamina oxidasa son proteína no glicada libre, azúcar α-dicarbonilo y la especie de oxígeno activa superóxido.

El incremento de la actividad de la fructosamina oxidasa podría causar muchas de las secuelas reconocidas de la diabetes al degradar las fructosaminas unidas a las proteínas de la membrana basal y generar especies de oxígeno reactivas como productos de reacción. Por ejemplo, los aniones superóxido producen un incremento en el calcio intracelular que modula la actividad de la óxido nítrico sintasa. El óxido nítrico es un potente vasodilatador y se ha 65 implicado en la disfunción vascular de la diabetes precoz. Véase, Ido Y, Kilo C, Williamson JR. Nephrol Dial Transplant 11 Suppl 5:72 -5 (1996) . Las especies de oxígeno reactivas también producen una drástica disminución dependiente de la dosis en la síntesis de novo de los proteoglucanos heparán sulfato que conducen a una reducción de los sitios aniónicos sobre la membrana basal glomerular y un incremento en la permeabilidad de la membrana basal a las proteínas plasmáticas catiónicas, tales como la albúmina. Véase, Kashira N, Watanabe Y, Makin H, Wallner EI, & Kanwar YS. Proc Natl Acad Sci USA 89:6309 -13 (1992) . El incremento del aclaramiento de la albúmina en orina es un indicador del riesgo en personas con diabetes mellitus de evolución a enfermedad renal y a mortalidad prematura principalmente por enfermedad cardíaca coronaria. Véase, Mattock MB, Barnes DJ, Viberti GC, et al. Diabetes 47:1786 -92 (1998) .

Una vez que se superan las defensas antioxidantes naturales, se pueden generar radicales hidroxilo a partir del superóxido mediante una reacción de Haber-Weiss catalizada con cobre. Véase, Halliwell B & Gutteridge JMC "Free radicals in Biology and Medicine" Clarendon Press, Oxford pp. 136 -76 (1989) . Los radicales hidroxilo son especies extremadamente reactivas y podrían causar daños específicos de sitio permanentes en las proteínas de la membrana basal y los cambos histopatológicos que son típicos de la enfermedad microvascular diabética. Véase, Robbins SL, Cotran RS, Kumar V. "Pathologic basis of disease" 3ª ed WB Saunders, pp. 991 -1061. (1984) .

De un modo similar, cualquier incremento prolongado de la actividad de la fructosamina oxidasa producirá estrés oxidativo que podría representar el exceso del riesgo de enfermedad macrovascular y un incremento del 75 % de la mortalidad observada en pacientes con diabetes mellitus en comparación con individuos no diabéticos. En estudios recientes se ha demostrado de forma convincente que la modificación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) están implicadas en el desarrollo de aterosclerosis de vasos arteriales coronarios y periféricos y se encuentran concentraciones elevadas de LDL oxidadas en los sujetos con diabetes mellitus. Véase, Witztum JL Br Heart J 69 (Suppl) :S12 -S18 (1993) y Picard S, Talussot C, Serusclat A et. al. Diabetes & Metabolism 22:25 -30 (1996) . Los cambios oxidativos en los lípidos de la membrana y en los grupos SH de las proteínas de membrana también producen aberraciones en la homeostasis del calcio celular y contribuyen al incremento de la incidencia de muerte cardíaca repentina que es típica de la diabetes. Véase, Yucel D, Aydogdu S, Cehreli S et al. Clin Chem 44:148 -54 (1998) .

Cameron et al., 1995, J. Clin. Invest., Vol. 96, pp. 1159 -1163, describe disfunción neurovascular en ratas; la potencial contribución de la autooxidación y de los radicales libres se examina usando agentes quelantes de metales de transición.

Squadrito et al., 1991, Annali Italiani di Medicina Interna, Vol. 6, pp. 126 -136, describe complicaciones tardías de la diabetes mellitus.

Sumario de la invención La existencia de esta enzima no se ha reconocido anteriormente en la literatura mundial. Esta es una enzima nueva. El inventor cree que el exceso de actividad de fructosamina oxidasa con el sustrato de la proteína de la membrana basal glicada desempeña un papel vital en las complicaciones... [Seguir leyendo]

1. Uso de trietilentetramina diclorhidrato para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un paciente humano, en el que el medicamento es para tratar o reducir la probabilidad de miocardiopatía diabética. 5

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el medicamento se administra además de, o en combinación con un agente para controlar los niveles de glucosa en sangre.

3. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es para administración oral. 10

4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es para autoadministración por el paciente.

5. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento comprende además un 15 vehículo farmacéuticamente aceptable, un excipiente o un agente para reducir la glucosa en sangre.

6. Trietilentetramina diclorhidrato para usar en un procedimiento de tratar o reducir la probabilidad de miocardiopatía diabética en un paciente humano.

Grupos de tratamiento