Formulaciones orales de éster de testosterona y métodos para tratar la deficiencia de testosterona con las mismas.

Una composición farmacéutica oral que comprende undecanoato de testosterona solubilizado en un vehículo que comprende al menos un tensioactivo lipófilo y al menos un tensioactivo hidrófilo,

en una proporción de tensioactivo lipófilo total a tensioactivo hidrófilo total (p/p) dentro del intervalo de aproximadamente 6:1 a 3,5:1, en donde dicho undecanoato de testosterona solubilizado comprende 18 a 22% en peso de la composición, la cual, tras la administración oral una o dos veces al día, proporciona una concentración promedio de testosterona en suero en estado constante comprendida en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 1.100 ng/dL.

Formulaciones orales de áster de testosterona y métodos para tratar la deficiencia de testosterona con las mismas Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a formulaciones orales de ásteres de testosterona para el tratamiento de la deficiencia de testosterona. De forma más particular, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden undecanoato de testosterona (UT) con absorción y farmacocinética reforzadas y ampliadas.

Antecedentes de la invención

La testosterona (T) es una hormona androgénica primaria, producida en las células intersticiales de los testículos, y es responsable del crecimiento, desarrollo y mantenimiento normales de los órganos sexuales masculinos y de las características sexuales secundarias (por ejemplo, voz más grave, desarrollo muscular, vello facial, etc.). Durante toda la vida adulta, la testosterona es necesaria para el correcto funcionamiento de los testículos y sus estructuras accesorias, la próstata y vesículas seminales; para la sensación de bienestar; y para el mantenimiento de la libido y la potencia de erección.

La deficiencia de testosterona - secreción insuficiente de T, que se distingue por concentraciones bajas de T en suero - puede provocar trastornos clínicos (por ejemplo, hipogonadismo) en el varón. Los síntomas asociados con el hipogonadismo masculino incluyen impotencia y disminución del deseo sexual, cansancio y pérdida de energía, depresión del estado de ánimo, regresión de las características sexuales secundarias, reducción de la masa muscular e incremento de la masa de grasa. Adicionalmente, el hipogonadismo en el varón es un factor de riesgo para la osteoporosis, síndrome metabólico, diabetes tipo II y enfermedades cardiovasculares.

Para el tratamiento del hipogonadismo masculino hay disponibles en el comercio diversas terapias de sustitución de testosterona. Las preparaciones farmacéuticas incluyen tanto testosterona como derivados de la testosterona en forma de inyecciones intramusculares, implantes, comprimidos orales de T alquilada (por ejemplo, metiltestosterona), geles tópicos o parches tópicos. Sin embargo, ninguna de las terapias actuales de T es capaz de ofrecer de manera adecuada un método sencillo y clínicamente eficaz para suministrar T. Por ejemplo, las inyecciones intramusculares son dolorosas y se asocian con fluctuaciones importantes de los niveles en suero de T entre dosis; los parches de T se asocian por lo general con niveles de T situados dentro de intervalos normales bajos (es decir, clínicamente ineficaces) y a menudo causan una irritación importante de la piel; y los geles de T se han asociado con la transferencia peligrosa de T desde el usuario a mujeres y niños. Asimismo, la única terapia oral de T aprobada, la metiltestosterona, se asocia con una incidencia importante de toxicidad hepática. Por lo tanto, con el tiempo los métodos actuales de tratamiento de la deficiencia de testosterona muestran una baja adherencia y, por lo tanto, son un tratamiento insatisfactorio en el varón con baja T.

La testosterona y sus ásteres tienen baja biodisponibilidad, debido a un extenso metabolismo de primer paso intestinal y hepático, causado por la incapacidad del organismo para liberar testosterona a partir del profármaco de testosterona correspondiente. Por ejemplo, la testosterona y ásteres de testosterona con cadenas laterales con una longitud menor de 1 carbonos se absorben principalmente a través de la circulación portal, con el resultado de un metabolismo de primer paso sustancial, cuando no completo. Los ásteres de ácidos grasos de cadenas largas de carbono (es decir, 14 o más carbonos) pueden ser absorbidos por el sistema linfático intestinal, pero cuanto más larga es la cadena del ácido graso, más lenta es la velocidad y menor el grado de hidrólisis del áster por parte de las esterasas para liberar testosterona, lo que determina una escasa actividad farmacológica (es decir, clínicamente ineficaz).

Aparte de la selección de un áster de testosterona, la formulación de ásteres de testosterona supone desafíos únicos. El entorno gastrointestinal es de naturaleza decididamente acuosa, lo que requiere la solubilización de los medicamentos para su absorción. Sin embargo, la testosterona y, en especial, sus ásteres son extremadamente insolubles en agua y medios acuosos e, incluso si la T o el áster de T están inicialmente solubilizados en la formulación, la formulación debe ser capaz de mantener el medicamento en forma soluble o dispersa sin que se produzca precipitación o, de lo contrario, salir de su estado de solución in vivo (aunque esta propiedad se puede analizar in vitro, por ejemplo mezclando el contenido de una formulación en fluido intestinal simulado). Además, una formulación oral de T debe liberar eficazmente T o áster de T según un perfil de liberación deseado. En consecuencia, una formulación efectiva de T o áster de T debe mantener el equilibrio entre buena solubilidad, óptima liberación y la satisfacción de un perfil de concentración en el plasma o suero determinado.

Por estas causas, entre otras, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos no ha aprobado hasta la fecha ninguna formulación oral de testosterona o éster de testosterona. De hecho, el único producto oral de testosterona aprobado hasta nuestros días por la FDA es la metiltestosterona (en la cual un grupo metilo unido covalentemente a un núcleo de testosterona en la posición C-17 inhibe el metabolismo hepático; obsérvese, igualmente, que la metiltestosterona no es un profármaco de testosterona), y esta aprobación se produjo hace varias décadas. Desgraciadamente, el uso de metiltestosterona se ha asociado con una incidencia significativa

de toxicidad hepática y raramente se prescribe para el tratamiento de varones con baja concentración de testosterona.

Tal como se ha señalado anteriormente, los ásteres de ácidos grasos de testosterona ofrecen una forma adicional de suministro potencial de testosterona al organismo (es decir, como un profármaco). Una vez absorbida, la testosterona se puede liberar de su áster por la acción de esterasas tisulares y plasmáticas inespecificas. Adicionalmente, aumentando la hidrofobicidad relativa del resto de testosterona y la lipofilicidad de la molécula resultante, como se determina por el valor de su coeficiente de reparto n-octanol/agua (log P), estos profármacos se pueden absorber, al menos de manera parcial, por medio del sistema linfático intestinal, reduciendo de este modo el metabolismo de primer paso hepático. En general, los compuestos lipófilos que tienen un valor de log P de al menos 5 y una solubilidad en aceite de al menos 5 mg/mL se transportan principalmente a través del sistema linfático.

A pesar de sus expectativas, no se han formulado profármacos de testosterona, incluidos ásteres de testosterona, capaces de lograr niveles eficaces y sostenidos de testosterona en concentraciones fisiológicamente de eugonadismo (es decir, una concentración media en suero de T comprendida en el intervalo de aproximadamente 3 a 1.1 ng/dL). De hecho, la FDA debe aprobar todavía una preparación farmacéutica de administración oral de un profármaco de testosterona, incluidos ásteres de testosterona.

Por consiguiente, persiste la necesidad de una formulación oral de un éster de testosterona que proporcione niveles óptimos de testosterona en suero y que sea clínicamente eficaz para tratar varones con hipogonadismo (es decir, con una concentración en suero de T < 3 ng/dL) durante un periodo de tiempo prolongado.

Compendio de la invención

En una realización de la presente invención, se ofrece una composición farmacéutica oral que comprende undecanoato de testosterona solubilizado en un vehículo que comprende al menos un tensioactivo lipófilo y al menos un tensioactivo hidrófilo, en una proporción de tensioactivo lipófilo total a tensioactivo hidrófilo total (p/p) dentro del intervalo de aproximadamente 6:1 a 3,5:1, en donde dicha composición, tras la administración oral una o dos veces al día, proporciona una concentración media de testosterona en suero en estado constante dentro del intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 1.1 ng/dL. La composición farmacéutica proporciona una Cmax que, cuando se administra con una comida, no es mayor que 2.5 ng/dL, preferiblemente no es mayor que 1.8 ng/dL y, de forma muy especialmente preferida, no es mayor que 1.5 ng/dL.

Según una realización preferida, el al menos un tensioactivo hidrófilo comprende Cremophor RH 4 (trihidroxiestearato de polioxietilenglicerol); el al menos un tensioactivo lipófilo comprende ácido oleico. Las composiciones farmacéuticas según la invención... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica oral que comprende undecanoato de testosterona solubilizado en un vehículo que comprende al menos un tensioactivo lipófilo y al menos un tensioactivo hidrófilo, en una proporción de tensioactivo llpófilo total a tensioactivo hidrófilo total (p/p) dentro del Intervalo de aproximadamente 6:1 a 3,5:1, en donde dicho undecanoato de testosterona solubilizado comprende 18 a 22% en peso de la composición, la cual, tras la administración oral una o dos veces al día, proporciona una concentración promedio de testosterona en suero en estado constante comprendida en el intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 1.1 ng/dL.

2. La composición farmacéutica oral según la reivindicación 1, en la que el al menos un tensioactivo hidrófilo comprende Cremophor RH 4 (trihidroxiestearato de polioxietilenglicerol).

3. La composición farmacéutica oral según la reivindicación 1, en la que el al menos un tensioactivo lipófilo comprende ácido oleico.

4. La composición farmacéutica oral según la reivindicación 1, en la que el undecanoato de testosterona se solubiliza en un vehículo sustancialmente libre de etanol.

5. La composición farmacéutica oral según la reivindicación 1, que comprende 15 a 17% en peso del al menos un tensioactivo hidrófilo.

6. La composición farmacéutica oral según la reivindicación 1, que comprende 5 a 55% en peso del al menos un tensioactivo lipófilo.

7. Una composición farmacéutica que comprende undecanoato de testosterona solubilizado en un vehículo que comprende al menos un tensioactivo lipófilo y al menos un tensioactivo hidrófilo, en una proporción de tensioactivo lipófilo total a tensioactivo hidrófilo total (p/p) dentro del intervalo de aproximadamente 6:1 a 3,5:1, para dar una concentración promedio de testosterona en suero, en estado constante, dentro del intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 1.1 ng/dL, en donde dicho undecanoato de testosterona solubilizado comprende 18 a 22% en peso de la composición, y en donde la composición se usa en un método para tratar la deficiencia de testosterona o sus síntomas, que comprende administrar por vía oral una cantidad efectiva de la composición farmacéutica a un sujeto afectado por deficiencia de testosterona o sus síntomas.

8. La composición farmacéutica para usar en el método según la reivindicación 7, en donde la composición se administra una vez al día.

9. La composición farmacéutica para usar en el método según la reivindicación 7, en donde la composición se administra dos veces al día.

1. Una composición farmacéutica oral que comprende:

a. 18 a 22% en peso de undecanoato de testosterona solubilizado;

b. 5 a 55% en peso de al menos un tensioactivo lipófilo; y

c. 15 a 17% en peso de al menos un tensioactivo hidrófilo;

d. 1 a 15% en peso de una mezcla de aceite de semillas de borraja y aceite de menta piperita.

11. La composición según la reivindicación 1, en la que dicho tensioactivo hidrófilo es Cremophor RH 4.

12. La composición según la reivindicación 1, en la que dicho tensioactivo lipófilo es ácido oleico.

13. La composición farmacéutica oral según la reivindicación 1, que comprende:

a. 19,8% en peso de undecanoato de testosterona solubilizado;

b. 51,6% en peso de ácido oleico;

c. 16,1 % en peso de Cremophor RH 4;

d. 1% en peso de aceite de semillas de borraja;

e. 2,5% en peso de aceite de menta piperita; y

f. ,3% en peso de BHT.

14. La composición según la reivindicación 1, en la que la proporción de tensioactivos lipófilos a tensioactivos hidrófilos es de aproximadamente 4:1.