Formulaciones inyectables que contienen un complejo entre progesterona e hidroxipropil-betaciclodextrina.

Formulación de progesterona inyectable que comprende un complejo entre progesterona y hidroxipropil-ß-ciclodextrina,

caracterizada por que contiene una cantidad de ß-ciclodextrina no sustituida menor de un 0,1 % p/p sobre la cantidad de hidroxipropil-ß-ciclodextrina.

Formulaciones inyectables que contienen un complejo entre progesterona e hidroxipropil-betaciclodextrina Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevas formulaciones de progesterona para uso inyectable.

Estado de la técnica La progesterona (pregn-4-en-3, 20-diona) presenta numerosas aplicaciones farmacológicas. Esta hormona se usa, por ejemplo, en protocolos de reproducción asistida, en el tratamiento de la amenaza de aborto y para prevenir el aborto natural habitual.

En el tratamiento de la amenaza de aborto, se deben alcanzar y mantener niveles altos en plasma de progesterona, al menos 200 nmol/ml, para lograr un efecto terapéutico.

Sin embargo, debido a la lenta absorción gastrointestinal y al alto metabolismo hepático de esta hormona, no se pueden lograr dichos niveles en plasma de progesterona por administración oral. Por lo tanto, en el tratamiento de las patologías mencionadas anteriormente, en general, la progesterona se administra por vía intramuscular.

Debido a la lipofilicidad de la progesterona, las formulaciones inyectables comercialmente disponibles de esta hormona están en forma de dispersiones micronizadas en oleato de etilo. Sin embargo, estos tipos de formulaciones presentan varias desventajas: no se toleran bien ya que dan lugar a irritaciones en el sitio de inyección, no se pueden administrar por vía subcutánea, siendo ésta la vía más fácil y más libre de peligro, y además hacen que sea necesario administrar altas dosis de progesterona, del orden de 100 mg por día, para obtener los niveles en plasma adecuados. Por otra parte, se ha demostrado que resolver dichos problemas administrando soluciones acuosas de fármacos progestínicos sintéticos o semisintéticos es desaconsejable, ya que estos productos a menudo presentan efectos adversos.

Por lo tanto, existe una necesidad muy sentida en la técnica de obtener soluciones acuosas de progesterona.

Se conoce desde algún tiempo, por ejemplo de las patentes CN 1517091, US 4, 727, 064 y WO85/02767, que la solubilidad en agua de los fármacos poco solubles tales como progesterona se puede incrementar por la formación de un complejo con éteres de β-ciclodextrina, específicamente hidroxipropil-β-ciclodextrina. En las patentes mencionadas anteriormente, se expone la idoneidad de estas formulaciones para preparar soluciones inyectables soluciones.

Aunque las patentes mencionadas anteriormente se han concedido ahora durante varios años, actualmente no existe una formulación comercialmente disponible para una administración parenteral en forma de una solución acuosa que comprende complejos de hidroxipropil-β-ciclodextrina con progesterona. Esto sugiere una dificultad considerable en la implementación práctica de estos tipos de formulaciones concebidas sobre el papel, hecho más evidente por la considerable necesidad manifiesta en la técnica.

Los presentes inventores han preparado soluciones acuosas del complejo hidroxipropil-β-ciclodextrina-progesterona siguiendo las enseñanzas de la técnica conocida y, de hecho, han descubierto que estas soluciones no son estables con el tiempo y, por tanto, no se pueden usar por inyección.

Específicamente, si las soluciones obtenidas después de disolver el complejo se dejan en reposo a temperatura ambiente, forma un precipitado después de un periodo de aproximadamente 24 horas. Incluso si se retira el precipitado por filtración, de todos modos se vuelve a formar un precipitado en la solución transparente obtenida de este modo después de aproximadamente 48 horas. Este fenómeno no se describe en ninguna de las patentes mencionadas anteriormente. Este precipitado no se disuelve en agua, EtOH al 96 %, soluciones acuosas que contienen propilenglicol ni polisorbatos tales como Tween 20. Por lo tanto, el problema observado hace que sea totalmente imposible el uso de las formulaciones descritas en la técnica conocida por medio de inyección.

Sumario de la invención Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que la formación de un precipitado a partir de soluciones de complejos de progesterona-hidroxipropil-β-ciclodextrina está relacionada con la presencia de impurezas de β-ciclodextrina no sustituida en preparaciones de hidroxipropil-β-ciclodextrina comercialmente disponibles para su uso farmacéutico. La precipitación observada es sorprendente e inesperada, en particular en vista de la solubilidad en agua de la β-ciclodextrina no sustituida que la técnica conocida indica que es de 1, 8 g/100 ml, y de las pequeñas cantidades de la misma presentes en las preparaciones de hidroxipropil-β-ciclodextrina (normalmente no mayor de un 1 %) .

Los presentes inventores han descubierto además que se puede evitar la formación de precipitado si se preparan soluciones del complejo de hidroxipropil-β-ciclodextrina-progesterona que contengan una cantidad de β-ciclodextrina no sustituida, menor de un 0, 1 %. Realmente, estas soluciones son estables durante al menos 40 días a 25 ºC y son adecuadas para su uso por inyección.

Descripción detallada de la invención Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención es la provisión de formulaciones de progesterona inyectables que comprenden el complejo de hidroxipropil-β-ciclodextrina-progesterona caracterizado por que contiene una cantidad de β-ciclodextrina no sustituida menor de un 0, 1 % p/p sobre la cantidad de hidroxipropil-β-ciclodextrina.

Las formulaciones mencionadas anteriormente pueden estar en forma de un liofilizado o solución acuosa lista para usar que se reconstituye en agua cuando se requiera para proporcionar una solución acuosa inyectable extemporánea.

Como se demostrará en los ejemplos 1, 2, 3 y 5 a continuación, las soluciones acuosas de la presente invención son estables con el tiempo, sin que se forme ningún precipitado durante al menos 40 días a 25 ºC y al menos 48 horas a 5 ºC, siendo, por tanto adecuadas para su uso por inyección.

Además, las soluciones de la presente invención también pueden contener concentraciones muy altas de progesterona.

Por lo tanto, las formulaciones de la presente invención son particularmente adecuadas para su uso intramuscular y en especial subcutáneo, en el que se debe usar pequeñas cantidades de solución.

La hidroxipropil-β-ciclodextrina, obtenida por la propilación de los hidroxilos de β-ciclodextrina, está comercialmente disponible con diversos grados de sustitución que indican en número promedio de grupos hidroxipropilo por ciclodextrina. Las preparaciones de hidroxipropil-β-ciclodextrina comerciales contienen impurezas que consisten en β-ciclodextrina no sustituida con una cantidad que normalmente se incrementa con la disminución del grado de sustitución de hidroxipropil-β-ciclodextrina.

De acuerdo con un primer modo de realización, las formulaciones de la presente invención se pueden obtener preparando, siguiendo los procedimientos ya conocidos por los expertos de la técnica, complejos de progesterona-hidroxipropil-β-ciclodextrina de preparaciones de hidroxipropil-β-ciclodextrina que contienen una cantidad de β-ciclodextrina no modificada menor de un 0, 1 % sobre la cantidad de β-ciclodextrina hidroxipropilada, como se describe en el ejemplo 3.

Sin embargo, todas las preparaciones de hidroxipropil-β-ciclodextrina que se enumeran en la Farmacopea y, por tanto, adecuadas para un uso farmacéutico contienen impurezas de β-ciclodextrina no sustituida en cantidades mayores de los valores mencionados anteriormente.

Por lo tanto, de acuerdo con un modo de realización alternativo y particularmente preferente, las formulaciones de la presente invención también se pueden obtener partiendo de preparaciones de hidroxipropil-β-ciclodextrina que contienen cantidades de β-ciclodextrina no sustituida mayores de los valores mencionados anteriormente, por medio de un procedimiento particular establecido por los presentes inventores que permite que la cantidad de β-ciclodextrina disminuya hasta menos de un 0, 1 % p/p sobre la cantidad de β-ciclodextrina hidroxipropilada.

Este procedimiento comprende las siguientes etapas:

a) preparar una solución acuosa de hidroxipropil-β-ciclodextrina, conteniendo dicha hidroxipropil-β-ciclodextrina una cantidad de β-ciclodextrina no sustituida entre un 0, 3 % y un 1 % p/p de la cantidad de hidroxipropil-β-ciclodextrina, y teniendo dicha solución una concentración de entre un 12 % y un 55 % p/p y preferentemente un 48 % p/p; b) añadir progesterona micronizada bajo agitación a la solución de la etapa a) , preferentemente en una cantidad igual a un 10 %... [Seguir leyendo]

1. Formulación de progesterona inyectable que comprende un complejo entre progesterona y hidroxipropil-β-ciclodextrina, caracterizada por que contiene una cantidad de β-ciclodextrina no sustituida menor de un 0, 1 % p/p sobre la cantidad de hidroxipropil-β-ciclodextrina.

2. Formulación como se reivindica en la reivindicación 1 adecuada para uso intramuscular o subcutáneo.

3. Formulación como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 2 en forma de una solución acuosa lista para usar.

4. Formulación como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 2 en forma de un liofilizado para la preparación extemporánea de una solución acuosa inyectable.

5. Procedimiento para preparar una formulación como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4 que comprende las 10 siguientes etapas:

a) preparar una solución acuosa de hidroxipropil-β-ciclodextrina, conteniendo dicha hidroxipropil-β-ciclodextrina una cantidad de β-ciclodextrina no sustituida entre un 0, 3 % y un 1 % p/p de la cantidad de hidroxipropil-β-ciclodextrina, y teniendo dicha solución una concentración de entre un 12 % y un 55 % p/p;

b) añadir progesterona bajo agitación a la solución de la etapa a) y opcionalmente filtrar para obtener una 15 solución incolora transparente;

c) mantener la solución a una temperatura entre 2 y 8 ºC durante un periodo de al menos 2 días;

d) llevar a cabo una filtración de clarificación usando un filtro con una porosidad de entre 0, 45 y 0, 8 micrómetros.

6. Procedimiento como se reivindica en la reivindicación 5, en el que en la etapa a) la concentración de hidroxipropil-β-ciclodextrina es de un 48 % p/p.

7. Procedimiento como se reivindica en las reivindicaciones 5 o 6, en el que en la etapa b) se añade la progesterona en una cantidad igual a un 10 % en peso sobre la cantidad de hidroxipropil-β-ciclodextrina.

8. Procedimiento como se reivindica en las reivindicaciones 5 a 7, en el que en la etapa b) se añade la progesterona en forma micronizada.

9. Procedimiento como se reivindica en las reivindicaciones 5 a 8, en el que en la etapa c) se mantiene la solución a 25 una temperatura de 2-8 ºC durante un periodo de entre 2 y 10 días.

10. Procedimiento como se reivindica en la reivindicación 9, en el que en la etapa c) se mantiene la solución a una temperatura de 2-8 ºC durante un periodo de entre 3 y 8 días.

11. Procedimiento como se reivindica en las reivindicaciones 5 a 10, en el que en la etapa c) la solución se controla por temperatura a 5 ºC.

12. Procedimiento como se reivindica en las reivindicaciones 5 a 11, en el que dicha formulación está en forma de una solución acuosa lista para usar, se usa agua para preparaciones inyectables en la etapa a) y, después de la etapa d) , se lleva a cabo una etapa adicional e) en la que se esteriliza la solución de la etapa d) filtrando a través de un filtro de 0, 22 μm.

13. Procedimiento como se reivindica en las reivindicaciones 5 a 11, en el que dicha formulación está en forma de un liofilizado para la preparación extemporánea de una solución inyectable y después de la etapa d) a se lleva a cabo la etapa e) en la que la solución de la etapa d) se somete a esterilización filtrando a través de un filtro de 0, 22 μm seguido de una etapa f) en la que la solución se liofiliza en un entorno estéril.

14. Procedimiento como se reivindica en la reivindicación 13, en el que en dicha etapa f) antes de llevar a cabo la liofilización, la solución obtenida en la etapa e) se diluye con agua hasta que se obtiene una concentración menor 40 de un 27 % p/p del complejo de progesterona-hidroxipropil-β-ciclodextrina.

15. Una forma de dosificación unitaria para la administración de progesterona intramuscular o subcutánea que consiste en una formulación como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4 que contiene progesterona en una cantidad de entre 25 y 100 mg.