Formulación antifúngica.

Una composición farmacéutica, que comprende:

de 5 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de luliconazol;

de 5 por ciento en peso a 25 por ciento en peso de acetona;

de 1 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de carbonato de propileno;

de 15 por ciento en peso a 35 por ciento en peso de un derivado de etilenglicol de la fórmula HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es un grupo alquilo que tiene 1 to 6 átomos de carbono;

de 0,01 por ciento en peso a 6 por ciento en peso de alcohol bencílico;

de 0,01 por ciento en peso a 4 por ciento en peso de un agente formador de película; y etanol.

Formulaciïn antifïngica La presente solicitud se refiere a composiciones y formulaciones farmacïuticas que se pueden usar para tratamientos antifïngicos que incluyen, pero sin limitaciïn, dermatomicosis y onicomicosis.

Antecedente de la invenciïn Un nïmero indeterminado de agentes antimicïticos de imidazol estïn en investigaciïn o se utilizan para el tratamiento de la dermatomicosis (una infecciïn de la piel producida por dermatofitos u otros hongos) o de la onicomicosis (una infecciïn fïngica de la placa de la uïa y/o del lecho de la uïa) . Uno de dichos agentes antimicïticos autorizados y lanzados en Japïn para la micosis cutïnea tal como Tinea pedis, Tinea corporis y Tinea cruris, asï como la infecciïn por candidiasis y Tinea versicolor es luliconazol (Luliconï, Crema y Disoluciïn al 1%) .

El compuesto luliconazol estï representado por la fïrmula (I) :

Luliconazol es un compuesto seleccionado a partir de anïlogos de su predecesor lanoconazol, que se ha utilizado clïnicamente para el tratamiento de la dermatomicosis. Se cree que luliconazol produce su efecto antifïngico inhibiendo la sïntesis de ergosterol, que es un constituyente de la membrana celular de los hongos. La actividad antifïngica de luliconazol se ha ensayado recientemente frente a hongos dermatomicïticos clïnicamente importantes y se ha comparado con otros fïrmacos antifïngicos de referencia representativos. Luliconazol demostrï mayor potencia frente a Tricophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes y Trichophyton tonsurans que los fïrmacos de referencia, tales como alilamina (terbinafina) , tiocarbamato (liranaftato) , bencilamina (butenafina) , morfolina (amorolfina) , y azoles (ketoconazol, clotrimazol, neticonazol, miconazol y bifonazol) . Koga y col., Med. Mycol. (2008) 1-8.

La concentraciïn de luliconazol en una crema estable se encuentra en el producto comercial Luliconï a un 1% en peso. Se han descrito cremas y otras formulaciones lïquidas que contienen luliconazol que tienen de aproximadamente 0, 5% a aproximadamente 5% en peso de luliconazol. Consulte, por ejemplo, publicaciones de patentes estadounidenses con nïmeros US2009/0137651, publicada el 28 de mayo de 2009; US2009/0076109, publicada el 19 de marzo de 2009; y US2009/0030059, publicada el 29 de enero de 2009. Se sabe que las cremas y otras formulaciones lïquidas que contienen mïs de un 5% de luliconazol son inestables y difïciles de solubilizar,

dando como resultado la cristalizaciïn o la precipitaciïn del compuesto fuera de la disoluciïn. No obstante, sigue habiendo necesidad de dichas formulaciones, por ejemplo, para su uso en el tratamiento de la dermatomicosis y la onicomicosis.

Tinea pedis, conocida tambiïn como pie del atleta, es la mïs comïn de las dermatomicosis, afectando hasta un 10

por ciento de la poblaciïn general. Sin embargo, la onicomicosis, que representa hasta un 50% de todas las enfermedades de las uïas y afecta a aproximadamente 35 millones de personas solo en los Estados Unidos, es mucho mïs difïcil de tratar que Tinea pedis, por diversos motivos, tales como el sitio de la infecciïn, el tiempo requerido para regenerar la uïa sana, y la composiciïn de la uïa en comparaciïn con la de la piel. Dahdah, M.J. y col., (2006) U.S. Dermatology Review 1-4. Como resultado, las formulaciones que son suficientes en el tratamiento 45 de Tinea pedis no son generalmente suficientes para el tratamiento de la onicomicosis.

El sitio de la infecciïn fïngica en la onicomicosis hace que su tratamiento represente particularmente un desafïo. La onicomicosis subungueal distal (OSD) , que es la mïs comïn de las onicomicosis, se caracteriza por invasiïn fïngica del lecho de la uïa y por debajo de la placa de la uïa comenzando en el hiponiquio. Los hallazgos clïnicos 50 asociados con la OSD incluyen decoloraciïn de la uïa (amarilleamiento u otra decoloraciïn tal como la presencia de color negro o marrïn) , engrosamiento, restos subunguales y perdida de uniïn de la placa de la uïa al lecho de la uïa. La uïa tambiïn se puede volver quebradiza y desmenuzarse. La OSD puede producir una desfiguraciïn de la uïa extrema y a menudo da como resultado dolor. El tratamiento de la regiïn infectada con una composiciïn farmacïutica tïpica requiere administrar una cantidad terapïuticamente eficaz de la composiciïn del principio activo a travïs de la uïa a fin de alcanzar el sitio de la infecciïn. El ïnico tratamiento tïpico autorizado por la U.S. Food and Drug Agency para la onicomicosis es ciclopirox (Penlacï, Dermik) una disoluciïn tïpica al 8% aplicada como una laca de uïas. En De Berker, N. Engl. J. Med. (2009) 360: 2108-16, la cura micolïgica para la OSD utilizando 5 Penlac diariamente durante 48 semanas se ha notificado que es del 28 al 36 %. Sin embargo, se consiguiï una uïa trasparente solo en el 7% de los casos. Amorolfina (Locer y lï, Galderma) es otro tratamiento tïpico que tiene periodos de tratamiento largos y bajas tasas de cura, probablemente como resultado de una mala penetraciïn del fïrmaco a travïs de la uïa. De Berker, mïs arriba. Los agentes terapïuticos tïpicos para la onicomicosis no consiguen, por tanto, proporcionar un ïptimo tratamiento del sitio de la infecciïn. Los fïrmacos administrados por vïa oral son una alternativa a los tratamientos tïpicos para la onicomicosis, pero tienen sus propias desventajas, incluyendo la exposiciïn sistïmica prolongada a un principio activo cuando se infecta solo un sitio especïfico. Ketoconazol (Nizoralï, Janssen-Cilag) fue el primer imidazol oral introducido para el tratamiento de la onicomicosis en la dïcada de los 80 del anterior siglo. Sin embargo, debido a la hepatotoxicidad su uso estï ahora restringido a las infecciones de la uïa que han fracasado en responder a otros tratamientos. Griseofulvin (Grisovinï, Glaxo 15 Welcome) es un agente terapïutico oral que ha estado disponible desde los aïos 50 del anterior siglo que da como resultado unos ïndices de curaciïn bajos y unas elevadas tasas de recidiva. Elewski, B.E., Clinical Microbiology Reviews (1998) 11:415-429. Los nuevos antifïngicos orales, terbinafina (Lamisilï) e itraconazol (Sporanoxï) son eficaces en el tratamiento de la onicomicosis con tasas de curaciïn micolïgica del 70-80% y periodos de tratamiento de 12-16 semanas. Sin embargo, incluso en los nuevos antifïngicos orales, el porcentaje de pacientes que presenta curaciïn micolïgica y curaciïn clïnica sigue siendo bajo. Por ejemplo, En un estudio de pacientes que se estaban tratando de onicomicosis de la uïa del dedo del pie con Lamisilï, solo un 38% de pacientes tratados demostrï curaciïn micolïgica (incidencia simultïnea de KOH negativo mïs cultivo negativo) y curaciïn clïnica (0% de implicaciïn de la uïa) . Consulte el prospecto de Lamisilï. En un estudio de pacientes que se estaban tratando de onicomicosis de la uïa del dedo del pie con Sporanoxï, solo un 14% de pacientes tratados demostrï curaciïn 25 micolïgica y curaciïn clïnica. Consulte el prospecto de Sporanoxï. Estos fïrmacos tienen tambiïn efectos secundarios significativos e interactïan con muchas medicaciones, lo que limita su uso. Por ejemplo, se ha producido en pacientes una insuficiencia hepïtica que ha requerido trasplante de hïgado o que ha dado como resultado el fallecimiento, con y sin enfermedad hepïtica persistente, tomando Lamisilï oral para el tratamiento de la onicomicosis. Ademïs, Se sabe que Lamisilï inhibe la isozima CYP450 2D6. Los fïrmacos que son metabolizados predominantemente por la isozima CYP450 2D6 incluyen antidepresivos tricïclicos, inhibidores selectivos de la recaptaciïn de la serotonina, beta bloqueantes, antiarrïtmicos de clase 1C e inhibidores de la monoamino oxidasa de tipo B, y los individuos que estïn tomando una o mïs de estas medicaciones de forma simultïnea con Lamisilï deben de ser vigilados cuidadosamente y pueden requerir una reducciïn en la dosificaciïn de dichos fïrmacos. Sporanoxï se ha asociado con casos de hepatotoxicidad serios, Incluyendo insuficiencia hepïtica y fallecimiento,

con determinados casos que se han producido en individuos que no tenïan ninguna enfermedad hepïtica preexistente o una dolencia mïdica subyacente grave. Sporanoxï, que es un inhibidor de CYP3A4, estï tambiïn contraindicado en pacientes con evidencias de disfunciïn ventricular tales como pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y en pacientes que toman cisaprida, pimozida, levacetilmetadol (levometadil) , o quinidina de forma simultïnea con Sporanoxï y/u otros inhibidores de CYP3A4. De esta manera, los tratamientos orales no proporcionan tasas de curaciïn suficientes o eficaces, estïn asociados con series de efectos secundarios adversos y limitados en su aplicaciïn. Sigue habiendo una significativa... [Seguir leyendo]

1. Una composiciïn farmacïutica, que comprende:

de 5 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de luliconazol; de 5 por ciento en peso a 25 por ciento en peso de acetona; de 1 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de carbonato de propileno; de 15 por ciento en peso a 35 por ciento en peso de un derivado de etilenglicol de la fïrmula HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es un grupo alquilo que tiene 1 to 6 ïtomos de carbono; de 0, 01 por ciento en peso a 6 por ciento en peso de alcohol bencïlico; de 0, 01 por ciento en peso a 4 por ciento en peso de un agente formador de pelïcula; y etanol.

2. La composiciïn de la reivindicaciïn 1, donde la composiciïn comprende:

de 9 por ciento en peso a 12, 5 por ciento en peso de luliconazol; de 8 por ciento en peso a 15 por ciento en peso de acetona; de 3 por ciento en peso a 8 por ciento en peso de carbonato de propileno; de 20 por ciento en peso a 30 por ciento en peso de un derivado de etilenglicol de la fïrmula HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es un grupo alquilo que tiene 1 to 6 ïtomos de carbono; de 0, 01 por ciento en peso a 5 por ciento en peso de alcohol bencïlico; de 0, 01 por ciento en peso a 4 por ciento en peso de un agente formador de pelïcula; y etanol.

3. La composiciïn de la reivindicaciïn 1 o 2, donde R es etilo.

4. La composiciïn de la reivindicaciïn 1 o 2, donde la composiciïn comprende de 2 por ciento en peso a 4 por ciento en peso de alcohol bencïlico.

5. La composiciïn de la reivindicaciïn 1 o 2, donde el agente formador de pelïcula es un copolïmero de anhïdrido maleico/metil vinil ïter.

6. La composiciïn de la reivindicaciïn 1 o 2, donde la composiciïn comprende de 35 por ciento en peso a 60 por ciento en peso de etanol.

7. La composiciïn de la reivindicaciïn 1 o 2, donde la composiciïn comprende de 35 por ciento en peso a 45 por 35 ciento en peso de etanol.

8. La composiciïn de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la composiciïn comprende aproximadamente 10 por ciento en peso de luliconazol.

9. La composiciïn de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la composiciïn comprende aproximadamente 12, 5 por ciento en peso de luliconazol.

10. La composiciïn de la reivindicaciïn 2, que comprende:

aproximadamente 10 por ciento en peso de luliconazol; aproximadamente 12 por ciento en peso de acetona; aproximadamente 5 por ciento en peso de carbonato de propileno; aproximadamente 25% ciento en peso de un derivado de etilenglicol de la fïrmula HOCH2CH2OCH2CH2OR donde R es etilo; aproximadamente 4 por ciento en peso de alcohol bencïlico; aproximadamente 1 por ciento en peso de un agente formador de pelïcula; y etanol.

11. La composiciïn de la reivindicaciïn 10, donde el agente formador de pelïcula es un copolïmero de anhïdrido maleico/metil vinil ïter. 55

12. la composiciïn de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en una forma farmacïutica.

13. un artïculo de fabricaciïn que comprende un recipiente en el que se proporciona una composiciïn que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

14. Un artïculo de fabricaciïn segïn la reivindicaciïn 13 donde el artïculo de fabricaciïn comprende una forma farmacïutica de la composiciïn.

15. Un artïculo de fabricaciïn segïn la reivindicaciïn 13 en el que el recipiente es un dispositivo mïdico que

contiene una forma farmacïutica de dicha composiciïn y una brocha o aplicador adecuado para aplicar la composiciïn a la superficie de la placa de la uïa.

16. Una composiciïn o artïculo de fabricaciïn segïn una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en un mïtodo de tratamiento de la onicomicosis en un individuo que lo necesita, que comprende poner en contacto la uïa del individuo con dicha composiciïn.

17. La composiciïn o artïculo de fabricaciïn para el uso definido en la reivindicaciïn 16, donde el mïtodo es un mïtodo para tratar la onicomicosis subungueal distal.

18. La composiciïn o artïculo de fabricaciïn para el uso definido en la reivindicaciïn 16, donde la onicomicosis es una infecciïn de una uïa de un dedo del pie. 10

19. La composiciïn o artïculo de fabricaciïn para el uso definido en la reivindicaciïn 16, donde la onicomicosis es una infecciïn de una uïa de un dedo de la mano.

20. La composiciïn o artïculo de fabricaciïn para el uso definido en una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, 15 donde el mïtodo comprende poner en contacto la uïa del individuo con la composiciïn una vez al dïa.

21. La composiciïn o artïculo de fabricaciïn para el uso definido en una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, donde el individuo es diabïtico, es de una edad avanzada o estï inmunocomprometido.

22. Una composiciïn segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un tratamiento antifïngico que penetra una uïa con luliconazol en un individuo que lo necesita, en un mïtodo que comprende poner en contacto la uïa del individuo con dicha composiciïn.

23. La composiciïn o artïculo de fabricaciïn para el uso definido en la reivindicaciïn 16 donde el mïtodo comprende administrar una composiciïn que comprende al menos 10 por ciento en peso de luliconazol a la uïa del individuo una vez al dïa durante al menos tres dïas.

24. La composiciïn o artïculo de fabricaciïn para el uso definido en la reivindicaciïn 16 donde el mïtodo comprende administrar la composiciïn una vez al dïa durante un primer periodo de tiempo, despuïs de lo cual la composiciïn se administra en menos de un rïgimen diario durante un segundo periodo de tiempo, opcionalmente en el que la composiciïn se administra en intervalos de una vez a la semana durante el segundo periodo.

25. Una composiciïn segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o artïculo de fabricaciïn segïn una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 para el uso en un tratamiento antifïngico de administraciïn de luliconazol

al lecho de la uïa de un individuo humano que lo necesita, en un mïtodo que comprende administrar dicha composiciïn a la superficie de la uïa del individuo.

26. Uso de luliconazol, acetona, carbonato de propileno, un derivado de etilenglicol como se ha definido en la reivindicaciïn 1, alcohol bencïlico, un agente formador de pelïcula y etanol en la fabricaciïn de una composiciïn de medicamento tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o artïculo de fabricaciïn segïn una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 para el tratamiento de la onicomicosis en un individuo que lo necesita, donde la uïa del individuo se pone en contacto con dicha composiciïn.