Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos.

Forma cristalina SA-1 de**Fórmula**

en la que:

el átomo de carbono designado * está en la configuración S;

o una sal de este farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos Campo de la invención

La presente invención se refiere a los compuestos, las formas cristalinas, las composiciones, y usos para el tratamiento de diversos trastornos neurológicos y psicológicos. En particular, la presente invención se refiere a tales compuestos, formas cristalinas, composiciones y usos, donde los compuestos son novedosos derivados de tetrahidroisoquinolina [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinil-6-il-sustituida. La invención también se refiere a un método de fabricación de estos compuestos. Particularmente, en la presente invención se describen las formas cristalinas SA-1 y N-2.

Antecedentes de la invención

Los inhibidores de la reabsorción de monoamina elevan los niveles extracelulares de serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) y/o dopamina (DA) en el cerebro mediante la unión a uno o más de los transportadores responsables de la reabsorción, a saber, el transportador de serotonina (SERT), el transportador de norepinefrina (NET) y el transportador de dopamina (DAT), bloqueando así la reabsorción del(los) neurotransmisor(es) de la hendidura sináptica. Los inhibidores de la reabsorción de monoaminas son una clase de fármaco establecida que ha demostrado ser de utilidad para el tratamiento de un número de trastornos del SNC, especialmente el trastorno depresivo mayor (MDD).

Desde la introducción de los antidepresivos tricíclicos (TCAs) hace casi 5 años, los inhibidores selectivos de la reabsorción de monoaminas con perfiles de seguridad muy mejorados han mejorado significativamente el tratamiento de la depresión. Aunque los TCAs son antidepresivos muy eficaces, los efectos secundarios, cardiovasculares, anticolinérgicos y sedantes son comunes debido a la interacción de los TCAs con los receptores muscarínicos, histamínicos y adrenérgicos. La introducción revolucionaria de los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRIs) en la década de 198 permitió que una población de pacientes mucho más grande se tratara debido al perfil de seguridad muy mejorado. Durante las últimas décadas, los inhibidores que bloquean selectivamente la reabsorción de NE o DA, o dos de los tres neurotransmisores simultáneamente, se han vuelto disponibles para el tratamiento de trastornos del SNC, incluyendo la depresión, ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD), el dolor y la incontinencia urinaria. Dos revisiones recientes representativas (Liu and Molino, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 42:13 (27); Walter, Drug Dev. Res., 65:97 (25)) sobre los inhibidores de la reabsorción de monoaminas resumen la historia y el desarrollo reciente en el área de inhibidores de reabsorción de la monoamina.

En la actualidad, el principal esfuerzo en el campo de los inhibidores selectivos de la reabsorción de monoaminas se centra en la mejora de la eficacia antidepresiva dado que el 3-4% de los pacientes no responden al tratamiento con antidepresivos disponibles actualmente. Un objetivo adicional importante es mejorar el inicio de acción. Los antidepresivos actuales por lo general requieren 2-6 semanas de tratamiento antes de que se vea la eficacia clínica. Los ensayos clínicos que exploran estrategias de aumento, en las que un inhibidor de la reabsorción de DA o inhibidor de la reabsorción dual de NE/DA se combina con un SSRI, han resultado en la mejora de la eficacia en pacientes con depresión refractario al tratamiento con SSRI solo (Patkar et. al, J. Clin. Psychopharmacol., 26:653 (26); Zisook et al, Biol. Psychiat., 59:23 (26)). Los resultados mejorados de los ensayos clínicos de este tipo sirven para justificar el enfoque considerable en el desarrollo de inhibidores que bloquean simultáneamente la reabsorción de 5-HT, NE y DA. Debido a la continua necesidad de mejores fármacos para tratar la depresión y las oportunidades para nuevas indicaciones clínicas, los esfuerzos para descubrir nuevos inhibidores selectivos de la reabsorción de monoaminas continúan sin descanso.

El metilfenidato, que se utiliza actualmente para el tratamiento del trastorno de déficit de atención con hiperactividad, es conocido por ser selectivo para la inhibición de DAT. También, la Patente de Estados Unidos No. 5,444,7 revela los inhibidores selectivos de la reabsorción de la dopamina como tratamientos para la enfermedad de Parkinson, adicción o abuso a las drogas incluyendo la cocaína y las anfetaminas.

Los inhibidores selectivos de la reabsorción de noradrenalina (NARI) también se han revelado. La Patente de Estados Unidos No. 6,352,986 describe los métodos para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastornos adictivos, y los trastornos por consumo de sustancias psicoactivas con reboxetina. También, la atomoxetina (Strattera) se comercializa actualmente como un inhibidor selectivo de la reabsorción de NET para el ADHD.

Se ha demostrado que el uso de inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI) es eficaz en el tratamiento de trastornos depresivos. La sertralina, el citalopram, el escitalopram, la paroxetina, la fluoxetina y la fluvoxamina son ejemplos bien conocidos de los SSRI utilizados para tratar trastornos como la depresión, el trastorno obsesivo-compulsivo y ataques de pánico. Existen varias dificultades conocidas con la clase de SSRI de la terapéutica, incluyendo el lento comienzo de la

acción, los efectos secundarios no deseados, y la existencia de un subconjunto importante de la población que no responde a la terapia de SSRI. Recientes esfuerzos en el desarrollo clínico de nuevos SSRI se han centrado en el tratamiento de la eyaculación precoz (PE) mediante el aprovechamiento de los efectos secundarios del retraso de la eyaculación de los SSRI. Aunque los SSRI se han prescrito fuera de lo indicado en la etiqueta para tratar esta condición, un SSRI con un rápido inicio de acción y la eliminación rápida podrían ser preferidos para el tratamiento de acuerdo con las necesidades de PE. Se describe que la dapoxetina (LY21448, 6), un SSRI estructuralmente relacionado con la fluoxetina con una vida media más corta, era un tratamiento eficaz y generalmente bien tolerado para hombres con PE moderada a grave en los ensayos clínicos (Feret, Formulary, 4:227 (25); Pryoret al, Lancet, 368:929 (26)).

Los inhibidores selectivos de la reabsorción de DAT, NET y SERT también se pueden administrar conjuntamente entre sí o con otros medicamentos. La Patente de Estados Unidos No. 5,532,244 revela el uso de inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina en combinación con un antagonista 1A de la serotonina, para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo, la depresión y la obesidad. El uso de un inhibidor de la reabsorción de serotonina o norepinefrina, en combinación con un antagonista del receptor de neuroquinina-1 ha sido revelado en la Patente de Estados Unidos No. 6,121,261 para el tratamiento de ADHD. La Patente de Estados Unidos No. 4,843,71 revela el uso de un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina en combinación con un precursor de la norepinefrina en el tratamiento de la obesidad, abuso de drogas, o la narcolepsia. Patente de Estados Unidos No. 6,596,741 revela el uso de un NE, DA, o un inhibidor de 5-HT, ya sea con un antagonista del receptor de la neuroquinina-1 o un antagonista 1A de la serotonina, para el tratamiento de una amplia variedad de condiciones.

También es ventajoso el uso de compuestos que inhiben uno o más de los neurotransmisores al mismo tiempo. Las cualidades antidepresivas del inhibidor dual de la reabsorción de NET y de SERT, duloxetina se revela en la Patente Europea No. EP 273658. La venlafaxina se revela en la Patente de Estados Unidos No. 4,535,186 como un inhibidor de la reabsorción tanto de NE y 5-HT para el tratamiento de los trastornos depresivos. La Patente de Estados Unidos No. 6,635,675 revela el uso del inhibidor dual de la reabsorción de NE y 5-HT, milnacipran para el tratamiento de síndrome de fatiga crónica y el síndrome de la fibromialgia. Además, los inhibidores duales de la reabsorción de NE y 5-HT también se revelan en la Patente de Estados Unidos No. 6,136,83 para el tratamiento de la depresión. También se reconoce que los compuestos que inhiben la reabsorción de NE, DA, y 5-HT en diferentes proporciones no mencionado específicamente en este documento también sería ventajoso.

Como el primer fármaco SNRI aprobado, la venlafaxina se ha convertido en una de las opciones de primera línea para la depresión y el trastorno de ansiedad. Un metabolito activo, desvenlafaxina, también está en desarrollo clínico para el tratamiento de los trastornos depresivos mayores.... [Seguir leyendo]

en la que:

el átomo de carbono designado * está en la configuración S; o una sal de este farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

2. La forma cristalina de la reivindicación 1, caracterizada por los siguientes parámetros de célula unitaria:

Dimensiones de la célula:

a = 11.668(9) Á b = 7.375(6) Á c = 15.3927(14) Á alfa = 9° beta = 1.594(7)° gamma = 9°

Grupo espacial: Monocíclico, P2i Volumen: 1234.9(18) Á3 Z, Densidad calculada: 2, 1.363 mg/m3,

en donde la medición de dicha forma cristalina es a una temperatura de entre aproximadamente 2 °C a aproximadamente

°C.

3. La forma cristalina de la reivindicación 1, caracterizada por coordenadas atómicas fraccionadas dentro de la célula unitaria como se indica en la Tabla 6.

4. La forma cristalina de la reivindicación 1, que tiene los picos característicos en un patrón de difracción de rayos X en polvo a valores de 2 theta de 5.8 ±.1, 8.1 ±.1, 9.1 ±.1, 1.8 ±.1, 11.7 ±.1, 13. ±.1, 13.3 ±.1, 14.5 ±.1, 15.1 ±.1, 15.4 ±.1,16.2 ±.1, y 16.8 ±.1, a una temperatura entre aproximadamente 2 °C y aproximadamente 25 °C.

5. La forma cristalina de la reivindicación 1, caracterizada por una endotermia de fusión con descomposición con la aparición de aproximadamente 85 °C.

6. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1.

7. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal de este farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste de trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD), deterioro cognitivo, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), trastorno de pánico, trastorno bipolar o depresión maníaca o trastorno manicodepresivo, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), el trastorno de estrés postraumático (PTSD), trastorno de estrés agudo, la fobia social, fobias simples, trastorno disfórico premenstrual (PMDD), trastorno de ansiedad social (SAD), trastorno depresivo mayor (MDD), la depresión postnatal, distimia, depresión asociada con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, o psicosis, parálisis supranuclear, trastornos de la alimentación, la obesidad, la anorexia nerviosa, la bulimia nerviosa, el trastorno por atracón, la diabetes, las enfermedades isquémicas, dolor, trastornos de abuso de sustancias, dependencias químicas, la adicción a la nicotina, adicción a la cocaína, adicción a las anfetaminas, adicción al alcohol, síndrome de Lesch-Nyhan, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Parkinson, el síndrome de la fase lútea tardía o la narcolepsia, los síntomas psiquiátricos, la ira, la

sensibilidad al rechazo, trastornos del movimiento, síndrome extrapirimidal, trastornos de tics, síndrome de piernas inquietas (RLS), discinesia tardía, parálisis supranuclear, trastorno de la alimentación relacionado con el sueño (SRED), síndrome del comedor nocturno (NES), incontinencia urinaria de esfuerzo (SUI), migraña, dolor neuropático, la neuropatía diabética, dolor de la zona lumbar, síndrome de fibromialgia (FS), dolor de la osteoartritis, dolor de la artritis, el síndrome de fatiga crónica (CFS), la disfunción sexual, la eyaculación precoz, impotencia masculina, trastornos de termorregulación (por ejemplo, los sofocos asociados a la menopausia) y el síndrome del intestino irritable, (IBS).

8. Forma Cristalina N-2 de

en donde:

el átomo de carbono designado * está en la configuración S; o una sal de este farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

9. La forma cristalina de la reivindicación 8, caracterizada por los siguientes parámetros de célula unitaria:

Dimensiones de la célula:

a = 7.1183(2) A b = 21.216(7) Á c = 26.362(9) Á alfa = 9° beta = 9° gamma = 9°

Grupo espacial: Ortorrómbico, P2i2i2i

Volumen: 3981.(2) Á3

Z, Densidad Calculada: 8, 1.441 Mg/m3

en donde la medición de dicha forma cristalina es a una temperatura de entre aproximadamente 2 °C a aproximadamente 25 °C.

1. La forma cristalina de la reivindicación 8, caracterizada por coordenadas atómicas fraccionadas dentro de la célula unitaria, como se indica en la Tabla 8.

11. La forma cristalina de la reivindicación 8, que tiene picos característicos en un patrón de difracción de rayos X en polvo a valores de 2 theta de 8.3 ±.1, 8.9 ±.1, 1.9 ±.1, 14.2 ±.1, 14.7 ±.1, 16.7 ±.1, 17.3 ±.1, 18. ±.1, 18.4 ±.1, 18.8 ±.1, 2.2 ±.1, y 21.9 ±.1, y 16.8 ±.1, a una temperatura entre aproximadamente 2 °C y aproximadamente 25 °C.

12. La forma cristalina de la reivindicación 8, caracterizada por una fusión con la descomposición endotérmica con un comienzo de aproximadamente 25 °C.

13. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 8.

14. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 8 o una sal de este farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste de trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD), deterioro cognitivo, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), trastorno de pánico, trastorno bipolar o depresión maníaca o trastorno maniacodepresivo, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), el trastorno de

estrés postraumático (PTSD), trastorno de estrés agudo, la fobia social, fobias simples, trastorno disfórico premenstrual (PMDD), trastorno de ansiedad social (SAD), trastorno depresivo mayor (MDD), la depresión postnatal, distimia, depresión asociada con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, o psicosis, parálisis supranuclear, trastornos de la alimentación, la obesidad, la anorexia nerviosa, la bulimia nerviosa, el trastorno por atracón, la diabetes, las enfermedades isquémicas, dolor, trastornos de abuso de sustancias, dependencias químicas, la adicción a la nicotina, adicción a la cocaína, adicción a las anfetaminas, adicción al alcohol, síndrome de Lesch-Nyhan, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Parkinson, el síndrome de la fase lútea tardía o la narcolepsia, los síntomas psiquiátricos, la ira, la sensibilidad al rechazo, trastornos del movimiento, síndrome extrapirimidal, trastornos de tics, síndrome de piernas inquietas (RLS), discinesia tardía, parálisis supranuclear, trastorno de la alimentación relacionado con el sueño (SRED), síndrome del comedor nocturno (NES), incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE), migraña, dolor neuropático, la neuropatía diabética, dolor de la zona lumbar, síndrome de fibromialgia (FS), dolor de la osteoartritis, dolor de la artritis, el síndrome de fatiga crónica (CFS), la disfunción sexual, la eyaculación precoz, impotencia masculina, trastornos de termorregulación (por ejemplo, los sofocos asociados a la menopausia) y el síndrome del intestino irritable, (IBS).

15. Un proceso para la preparación de un compuesto del producto de fórmula (I)

Cl

-Cl

Fórmula I

en donde el átomo de carbono señalado con * está en la configuración R o S, dicho proceso que comprende:

el tratamiento de un primer compuesto intermedio de fórmula (II):

Cl

Fórmula II

con un ácido en condiciones eficaces para producir el compuesto del producto.

16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el ácido se selecciona de entre el grupo que consiste en ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, y ácido L-tartárico.