Formas cristalinas de 3-[5-cloro-4-[(2,4-difluorobencil)oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H)-il]-N-(2-hidroxietil)-4-metilbenzamida.

Una forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida que tiene un patrón de difracción de rayos x en polvo que comprende un pico seleccionado del grupo que consiste en 13,

5 ± 0, 2, 17, 6 ∓ 0, 2, 17, 7 ± 0, 2, 21, 1 ± 0, 2, 22, 8 ± 0, 2, 25, 4 ∓ 0, 2, y 27, 2 ∓ 0, 2 grados 2 teta.

Formas cristalinas de 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida Referencia a solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica prioridad respecto de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos Nº de serie 60/618466 presentada el 13 de octubre de 2004, cuya divulgación se incorpora en la presente memoria por referencia en su totalidad.

Campo de la invención La presente invención pertenece al campo de agentes farmacéuticos activos como inhibidores de la p38 quinasa y, más particularmente, se refiere al inhibidor de la p38 quinasa 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida. Específicamente, la invención se refiere a formas nuevas de 3-[5-cloro-4[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida.

Antecedentes de la invención Derivados de oxipirimidina para usar como inhibidores de p38 se divulgan en el documento WO 99/64400.

El compuesto 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida que tiene la estructura (1) a continuación (denominado en la presente memoria “Compuesto 1”) se describe en la solicitud de patente de EE.UU. Nº 10/808.146 (presentada el 24/03/2004) divulga una clase de compuestos de pirimidinona sustituidos y composiciones farmacéuticas relacionadas que son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de una afección mediada por la p38-quinasa, ejemplo de los cuales incluyen inflamación y afecciones de tipo inflamatorio.

Existe la necesidad de una forma cristalina del compuesto 1 que sea físicamente estable y suficientemente biodisponible y para procedimientos fiables y reproducibles para la fabricación y/o purificación de dicha forma cristalina. A continuación se proporciona nuevas formas cristalinas del compuesto 1 que tienen un grado elevado de estabilidad física a temperaturas frecuentes de almacenamiento y uso.

Sumario La invención proporciona, en un primer aspecto, una forma cristalina anhidra del compuesto 1 (“Forma A") .

En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden la forma A y que opcionalmente comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen de aproximadamente 0, 1 mg

a aproximadamente 1.000 mg de la forma A.

En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de una afección inflamatoria que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma A. La invención proporciona, en un segundo aspecto, una forma cristalina hidrosa del compuesto 1 (“Forma B") . En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden la forma B y que opcionalmente comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen de aproximadamente 0, 1 mg a aproximadamente 1.000 mg de la forma B. En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de una afección inflamatoria que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma B.

Aspectos adicionales de la invención serán, en parte, evidentes y, en parte, los destaca la presente solicitud.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X para la forma A.

La Figura 2 muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X para la forma B.

La Figura 3 muestra un patrón de difracción en polvo de rayos X para la forma C.

Figura 4. Representa un termograma de calorimetría diferencial de barrido ilustrativo de la Forma A.

Figura 5. Representa un termograma de calorimetría diferencial de barrido ilustrativo de la Forma C.

Figura 6. Representa un Análisis Termogravimétrico ilustrativo de la Forma A.

Figura 7. Representa un Análisis Termogravimétrico ilustrativo de la Forma C.

Figura 8. Muestra un espectro de infrarrojos (IR) ilustrativo de la Forma B.

Figura 9. Muestra un espectro de Raman ilustrativo de la Forma A.

Figura 10. Muestra un espectro de Raman ilustrativo de la Forma B.

Figura 11. Muestra un DVS ilustrativo de la Forma A.

Figura 12. Muestra un DVS ilustrativo de la Forma B.

Figura 13. Muestra un DVS ilustrativo de la Forma C.

Descripción detallada La presente invención se refiere a formas cristalinas de 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida.

Los polimorfos son formas cristalinas diferentes del mismo compuesto. Las formas cristalinas diferentes pueden tener diferentes propiedades físicas, tales como un punto de fusión diferente y diferentes RMN en estado sólido y rayos X de polvo. La presente invención se refiere a tres formas cristalinas diferentes de 3-[5-cloro-4-[ (2, 4difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida.

Más específicamente, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, una forma cristalina anhidra del compuesto 1 (“Forma A") .

La invención proporciona, en un segundo aspecto, una forma cristalina hidrosa del compuesto 1 (“Forma B") .

La invención proporciona, en un tercer aspecto, una forma cristalina hidrosa del compuesto 1 (“Forma B") .

Como con otros compuestos y composiciones farmacéuticas, las propiedades químicas y físicas de 3-[5-cloro-4[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida (“Compuesto 1”) son importantes en su desarrollo comercial. Estas propiedades incluyen, entre otras: (1) las propiedades de empaquetado, tal como el volumen molar, la densidad y la higroscopicidad, (2) las propiedades termodinámicas tales como la temperatura de fusión, la presión de vapor y la solubilidad, (3) las propiedades cinéticas tales como la velocidad de la disolución y la estabilidad (incluyendo la estabilidad en condiciones ambientales, especialmente la humedad y las condiciones de almacenamiento, (4) las propiedades de superficie tales como el área superficial, la humectabilidad, la tensión interfacial y la forma, (5) las propiedades mecánicas tales como la dureza, la resistencia a la tensión, la compactibilidad, la manipulación, el flujo y la mezcla; o (6) las propiedades de filtración, (7) pureza química y (8) estabilidad física y química. Estas propiedades pueden afectar a, por ejemplo, el procesamiento y almacenamiento de las composiciones farmacéuticas que comprenden en compuesto 1. Son deseables formas en estado sólido del compuesto 1 que proporcionen una mejora en una o más de estas propiedades con respecto a otras formas en estado sólido del compuesto 1.

Por tanto, de acuerdo con la presente invención se ha descubierto una nueva forma en estado sólido del compuesto 1. La forma en estado sólido específica del compuesto 1 que se ha descubierto incluye una forma cristalina anhidra que posee estabilidad termodinámica en las condiciones de fabricación normales.

En una realización, la invención comprende la forma A del compuesto 1. La forma A posee estabilidad física a temperaturas ambientes Son deseables las formas en estado sólido del compuesto 1 que no requieren condiciones especiales de procesamiento o almacenamiento y que evitan la necesidad de una frecuente sustitución del inventario, tal como la forma A. Por ejemplo, la selección de una forma en estado sólido del Compuesto 1 que es físicamente estable durante un proceso de fabricación (tal como durante la molienda del Compuesto 1 para obtener un material con tamaño de partícula reducido y mayor área de superficie) puede evitar la necesidad de condiciones de procesamiento especiales y el aumento de los costes generalmente asociados con este tipo de condiciones de procesamiento especiales. Del mismo modo, la selección de una forma en estado sólido del Compuesto 1 que es físicamente estable en un amplio intervalo de condiciones de almacenamiento (especialmente considerando las diferentes condiciones de almacenamiento posibles que puede haber durante el curso de la vida de un producto Compuesto 1) puede ayudar a evitar cambios polimórficos u otros degradativos en el Compuesto 1 que pueden conducir a la pérdida de producto o deterioro de la eficacia del producto. Por lo tanto, la selección de una forma de estado sólido del Compuesto 1, tales como la Forma A que tiene una mayor estabilidad física proporciona un beneficio significativo... [Seguir leyendo]

1. Una forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4metilbenzamida que tiene un patrón de difracción de rayos x en polvo que comprende un pico seleccionado del grupo que consiste en 13, 5 ± 0, 2, 17, 6 ± 0, 2, 17, 7 ± 0, 2, 21, 1 ± 0, 2, 22, 8 ± 0, 2, 25, 4 ± 0, 2, y 27, 2 ± 0, 2 grados 2 teta.

2. La forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4metilbenzamida de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene un patrón de difracción de rayos x en polvo que comprende un pico seleccionado del grupo que consiste de 13, 5 ± 0, 2, 21, 1 ± 0, 2, 22, 8 ± 0, 2, 25, 4 ± 0, 2 y 27, 2 ± 0, 2 grados 2 teta.

3. La forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4metilbenzamida de acuerdo con la reivindicación 2 que tiene un patrón de difracción de rayos x en polvo que comprende un pico seleccionado del grupo que consiste de 13, 5 ± 0, 2, 21, 1 ± 0, 2 y 27, 2 ± 0, 2 grados 2 theta.

4. La forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4metilbenzamida de la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión en un intervalo de aproximadamente 138, 5 ° C a aproximadamente 142, 5 ° C.

5. La forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4metilbenzamida de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un punto de fusión en un intervalo de aproximadamente 138, 5 ° C a aproximadamente 142, 5 ° C, y que comprende un patrón de difracción de polvo de rayos X picos a 13, 5 ± 0, 2, 21, 1 ± 0, 2 y 27, 2 ± 0, 2 grados 2 teta.

6. Una composición farmacéutica que comprend.

3. [5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que al menos aproximadamente el 50% de la 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4metilbenzamida está presente como Forma A cristalina de 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) il]-N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida, en el que la Forma A tiene un punto de fusión en un intervalo de aproximadamente 138, 5 ° C a aproximadamente 142, 5 ° C, y un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 13, 5 ± 0, 2, 21, 1 ± 0, 2 y 27, 2 ± 0, 2 grados 2 teta.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que al menos aproximadamente el 90% de la 3-[5-cloro4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida está presente como Forma A cristalina d.

3. [5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que la cantidad d.

3. [5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida presente en la composición está entre aproximadamente 0, 1 mg a aproximadamente 1.000 mg.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que la cantidad de 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6ºxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida presente en la composición está entre aproximadamente 0, 1 mg a aproximadamente 500 mg.

10. Una forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4metilbenzamida que tiene un patrón de difracción de rayos x en polvo que comprende un pico seleccionado del grupo que consiste en 11, 8 ± 0, 2, 13, 7 ± 0, 2, 15, 8 ± 0, 2, 21, 4 ± 0, 2, 21, 9 ± 0, 2, 26, 2 ± 0, 2, y 26, 9 ± 0, 2 grados 2 teta.

11. La forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4metilbenzamida de acuerdo con la reivindicación 10, que tiene un patrón de difracción de rayos x en polvo que comprende un pico seleccionado del grupo que consiste de 11, 8 ± 0, 2, 13, 7 ± 0, 2, 15, 8 ± 0, 2, 21, 4 ± 0, 2 y 26, 9 ± 0, 2 grados 2 teta.

12. La forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4metilbenzamida de acuerdo con la reivindicación 11, que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende un pico seleccionado del grupo que consiste de 11, 8 ± 0, 2, 15, 8 ± 0, 2 y 26, 9 ± 0, 2 grados 2 theta.

13. La forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4metilbenzamida de la reivindicación 10 que tiene un punto de deshidratación previo a 120 ° C.

14. La forma cristalina de 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4metilbenzamida de acuerdo con la reivindicación 10 que tiene un punto de deshidratación previo a 120 ° C y un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 11, 8 ± 0, 2, 15, 8 ± 0, 2 y 26, 9 ± 0, 2 grados 2 teta.

15. Una composición farmacéutica que comprend.

3. [5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin- (6H) -il]-N- (2hidroxietil) -4-metilbenzamida y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que al menos aproximadamente el 50% de la 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4metilbenzamida está presente como Forma B cristalina 3-[5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida, en la que la Forma B tiene un punto de deshidratación previo a 120 ° C y un

patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 11, 8 ± 0, 2, 15, 8 ± 0, 2 y 26, 9 ± 0, 2 grados 2 teta.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que al menos aproximadamente el 90% de la 3-[5cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida está presente como Forma B cristalin.

3. [5-cloro-4-[ (2, 4-difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que la cantidad de 3-[5-cloro-4-[ (2, 4difluorobencil) oxi]-6-oxopirimidin-1 (6H) -il]-N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida presente en la composición está entre aproximadamente 0, 1 mg a aproximadamente 1.000 mg.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que la cantidad de 3-[5-cloro-4-