Espuma de fosfato de clindamicina.

Una composición de administración tópica en un recipiente presurizado,

comprendiendo dicha composición:hasta el 15 % p/p de al menos un compuesto farmacéuticamente activo, en el que dicho al menos un compuestofarmacéuticamente activo es clindamicina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un éster de lamisma;

desde el 83 % hasta el 97,9 % p/p de un agente espumante de rotura rápida que comprende un alcohol C1-C6, unalcohol C14-C22, agua y tensioactivo;

desde el 2 % hasta el 7 % p/p de un propulsor de aerosol seleccionado del grupo que consiste en un hidrocarburo,un clorofluorocarbono, éter dimetílico, hidroflurocarbonos y una mezcla de los mismos; y

un agente ajustador de pH que es una base y en el que el agente ajustador de pH está presente en una cantidadsuficiente para ajustar el pH de la composición entre pH 4,0 y pH 6,5.

y en la que dicha composición es una espuma sensible a temperatura de rotura rápida después de ser liberada dedicho recipiente.

Espuma de fosfato de clindamicina Campo de la invención La presente invención se refiere a la administración tópica de al menos un compuesto farmacéuticamente activo, 5 clindamicina o su sal farmacéuticamente activa o un éster de la misma, solo o en combinación con otro compuesto farmacéuticamente activo.

Antecedentes de la invención Hay muchos retos en la aplicación tópica de agentes farmacéuticamente activos. Un objetivo principal es lograr la penetración percutánea del agente activo en el sitio de tratamiento. La composición debe tener también características cosméticas deseables. La aplicación debe ser fácil, regular y no debe dejar un residuo perceptible en la superficie cutánea. Además, la composición no debe causar irritación, incomodidad o inconveniencia.

Muchos agentes antifúngicos y antibacterianos se usan tópicamente para tratar enfermedades infecciosas. Algunos antibióticos, tales como tetraciclina y clindamicina, se usan también para tratar acné y otras enfermedades cutáneas que están causadas, directa o indirectamente, por bacterias. Uno de los efectos secundarios de la clindamicina administrada sistémicamente es colitis, que puede ser peligrosa y a veces mortal. Así, en tratar acné, es deseable administrar clindamicina tópicamente. Cleocin T®, fabricada por Pharmacia-Upjohn, contiene fosfato de clindamicina, que es inactivo in vitro, pero se hidroliza in vivo para la clindamicina activa antibacterianamente. Cleocin T® está actualmente disponible como un gel, una loción y una solución tópica y se usa para el tratamiento tópico de acné vulgar.

Las formas de dosificación tópica de loción y de gel tienen la desventaja de frotamiento extendido y pueden dejar residuos aceitosos. La forma de solución se escapa fácilmente del sitio de aplicación y, por lo tanto, es difícil aplicar cantidades controladas usando la forma de solución.

La presente invención supera estas desventajas proporcionando una composición que tiene al menos un compuesto farmacéuticamente activo, que es útil para administración tópica como se describe en el presente documento, como una espuma que es no deslizante, fácil de aplicar y usa un vehículo de residuos bajos. Cuando se aplica la espuma, el calor corporal causa que la estructura de la espuma se rompa y deposite el/los ingrediente (s) activo (s) en forma de un vehículo que se asemeja a una solución. La composición de espuma proporciona buen control de la aplicación de una cantidad pequeña de producto al área deseada.

Sumario de la invención La presente invención supera las desventajas de la técnica anterior al proporcionar una composición farmacéuticamente activa que es útil para administración tópica, como un espuma que es no deslizante, fácil de aplicar y usa un vehículo de residuos bajos. Sorprendentemente, las composiciones de espuma de la presente invención proporcionan administración potenciada de compuesto (s) activo (s) a través de la piel comparadas con las composiciones de geles y sin las desventajas concomitantes asociadas con formulaciones sólidas (por ejemplo,

capacidad de deslizarse, dificultad en aplicar cantidades controladas) .

Como tal, en un aspecto, la presente invención proporciona una composición de administración tópica en un recipiente presurizado que comprende:

hasta el 15 % p/p de clindamicina, o su sal farmacéuticamente aceptable o un éster de la misma;

desde aproximadamente el 83 % p/p hasta aproximadamente el 97, 9 % p/p de un agente espumante de rotura 40 rápida; y

desde aproximadamente el 2 % hasta aproximadamente el 7 % p/p de un propulsor de aerosol seleccionado del grupo que consiste en un hidrocarburo, un clorofluorocarbono y una mezcla de los mismos,

en la que la composición es una espuma sensible a temperatura de rotura rápida después de ser liberada del contenedor.

El agente espumante de rotura rápida comprende un alcohol C1-C6, un alcohol C14-C22, agua y un tensioactivo. En otra realización, el agente espumante de rotura rápida no contiene un alcohol C1-C6. En algunas realizaciones, el agente espumante de rotura rápida puede comprender también un emoliente, que puede actuar también como un humectante. Además, el agente espumante de rotura rápida comprende un agente ajustador de pH.

El agente antibiótico es clindamicina, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma. Un agente 50 antibiótico particularmente preferido es fosfato de clindamicina, que está inactivo in vitro, pero se hidroliza in vivo a la clindamicina antibacterialmente activa.

En otro aspecto, al menos un compuesto farmacéuticamente activo comprende una combinación de agentes activos. Cualquier combinación de agentes activos adecuada para administración tópica se puede usar en las composiciones de la presente invención. Preferentemente, la combinación de agentes activos comprende al menos dos agentes seleccionados de un agente antibiótico, un agente antifúngico, un retinoide (por ejemplo, tretinoína, tazaroteno) , un derivado retinoide (por ejemplo, adapaleno) , ácido salicílico, ácido azelaico, sulfacetamida de sodio y peróxido de benzoílo. Más preferentemente, la combinación de agentes activos comprende fosfato de clindamicina y un miembro seleccionado de un agente antifúngico, un retinoide (por ejemplo, tretinoína, tazaroteno) , un derivado retinoide (por ejemplo, adapaleno) , ácido salicílico, ácido azelaico, sulfacetamida de sodio, peróxido de benzoílo, otro antibiótico (por ejemplo, eritromicina, tetraciclina, minociclina, doxiciclina) y mezclas de los mismos. En una realización particularmente preferida, el al menos un compuesto farmacéuticamente activo comprende una combinación de fosfato de clindamicina y tretinoína. En otra realización particularmente preferida, el al menos un compuesto farmacéuticamente activo comprende una combinación de fosfato de clindamicina y peróxido de benzoílo.

Las composiciones de la presente invención comprenden una combinación de agentes activos que contiene preferentemente una cantidad eficaz de cada agente, por ejemplo, entre aproximadamente el 0, 01 % a aproximadamente el 10 % de un antibiótico, preferentemente entre aproximadamente el 0, 1 % a aproximadamente el 5 % de un antibiótico, cualquier cantidad efectiva de ácido salicílico o peróxido de benzoílo, preferentemente entre aproximadamente el 0, 5 % a aproximadamente el 10 % p/p y cualquier cantidad efectiva de un retinoide o un derivado retinoide, preferentemente entre aproximadamente el 0, 01 % a aproximadamente el 0, 5 % p/p. Sin embargo, las concentraciones de cada agente por encima o por debajo de la cantidad eficaz están también dentro del ámbito de la presente invención.

En otra realización, el compuesto farmacéuticamente activo es un agente antifúngico. Los agentes preferidos incluyen ketoconazol, por ejemplo, en forma de Nizoral®. En una realización adicional, el compuesto farmacéuticamente activo comprende una combinación de un agente antifúngico y un agente seleccionado de un agente antibiótico, un retinoide (por ejemplo, tretinoína, tazaroteno) , un derivado retinoide (por ejemplo, adapaleno) ,

ácido salicílico, ácido azelaico, sulfacetamida de sodio, peróxido de benzoílo y mezclas de los mismos.

En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para modular la temperatura de rotura de una composición de espuma sensible a temperatura de rotura rápida. En una realización particular, la temperatura de rotura de espuma está modulada, por ejemplo, cambiando la proporción alcohol Cr-C6 respecto a agua en la composición de espuma sensible a temperatura de rotura rápida.

En todavía aún otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento percutáneo de acné, usando, por ejemplo, las composiciones de la presente invención. El procedimiento de tratamiento de acné implica generalmente aplicar una composición de espuma sensible a temperatura de rotura rápida que comprende una cantidad efectiva de clindamicina o una sal farmacéuticamente o un profármaco de la misma a un sujeto en necesidad de tal tratamiento. En una realización preferida, la composición de espuma sensible a temperatura de rotura rápida comprende adicionalmente un retinoide (por ejemplo, tretinoína, tazaroteno) . Preferentemente, el retinoide está presente en una cantidad desde aproximadamente el 0, 01 % hasta aproximadamente el 0, 1 % p/p. En otra realización preferida, la composición de espuma sensible a temperatura de rotura rápida comprende adicionalmente peróxido de benzoílo. Preferentemente, el peróxido de benzoílo está presente en una cantidad desde aproximadamente el 0, 5 % hasta aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Una composición de administración tópica en un recipiente presurizado, comprendiendo dicha composición:

hasta el 15 % p/p de al menos un compuesto farmacéuticamente activo, en el que dicho al menos un compuesto farmacéuticamente activo es clindamicina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un éster de la misma;

desde el 83 % hasta el 97, 9 % p/p de un agente espumante de rotura rápida que comprende un alcohol C1-C6, un alcohol C14-C22, agua y tensioactivo;

desde el 2 % hasta el 7 % p/p de un propulsor de aerosol seleccionado del grupo que consiste en un hidrocarburo, un clorofluorocarbono, éter dimetílico, hidroflurocarbonos y una mezcla de los mismos; y

un agente ajustador de pH que es una base y en el que el agente ajustador de pH está presente en una cantidad suficiente para ajustar el pH de la composición entre pH 4, 0 y pH 6, 5.

y en la que dicha composición es una espuma sensible a temperatura de rotura rápida después de ser liberada de dicho recipiente.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho al menos un compuesto farmacéuticamente activo es fosfato de clindamicina.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que la proporción de dicho alcohol C1-C6 respecto al agua es desde 1, 5:1 a 1, 8:1, preferentemente 1, 7:1.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el tensioactivo está presente en una cantidad desde el 0, 1 % al 10 % p/p.

5. La composición de la reivindicación 4, en la que dicho tensioactivo está seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico etoxilado, un tensioactivo iónico etoxilado y una mezcla de los mismos.

6. La composición de la reivindicación 4, en la que dicho tensioactivo es un polisorbato.

7. La composición de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un emoliente, preferentemente un poliol.

8. La composición de la reivindicación 1, en la que la cantidad de dicho alcohol C1-C6 en dicho agente espumante de rotura rápida es desde el 55 % hasta el 65 % p/p.

9. La composición de la reivindicación 8, en la que dicho alcohol C1-C6 está seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, butanol y una mezcla de los mismos, preferentemente etanol.

10. La composición de la reivindicación 1, en la que la cantidad de dicho alcohol C14-C22 en dicho agente espumante de rotura rápida es desde el 1 % hasta el 5, 0% p/p.

11. La composición de la reivindicación 10, en la que dicho alcohol C14-C22 es un alcohol C16-C20.

12. La composición de la reivindicación 11, en la que dicho alcohol C16-C20 está seleccionado del grupo que consiste en alcohol cetílico, alcohol estearílico y una mezcla de los mismos, preferentemente una mezcla de alcohol cetílico y alcohol estearílico.

13. La composición de la reivindicación 12, en la que la proporción de alcohol cetílico a alcohol estearílico es desde

60:40 hasta 80:20, preferentemente 70:30.

14. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha composición comprende agua en una cantidad de hasta el 90 % p/p, preferentemente desde el 30 % hasta el 40 % p/p.

15. La composición de la reivindicación 1, en la que la base está seleccionada del grupo que consiste en bicarbonato, un carbonato, un hidróxido alcalino, un hidróxido de metal alcalinotérreo y un hidróxido de metal de transición, preferentemente hidróxido de potasio.

Temperatura (ºC)

FIG. 1

ESCALA DE CALIDAD DE ESPUMA

FIG. 2

Degradación de fosfato de clindamicina frente a pH y a nivel de tampón FIG. 3 FIG. 4 FIG. 5

Tiempo (horas)

FIG. 6 FIG. 7 FIG. 8 FIG. 9