Proceso y composiciones de microemulsión y emulsión submicrónica.

Un proceso para la preparación de una composición de microemulsión o emulsión sub-micrónica de aceite enagua (O/W) para administración dérmica de al menos un ingrediente farmacéuticamente activo,

incluyendo elmétodo las etapas de:

a) mezclar una primera parte que incluye al menos uno del grupo que consiste en aceites animales, mineraleso vegetales, silanos, siloxanos, ésteres, ácidos grasos, grasas, compuestos halogenados o alcoholesalcoxilados; y al menos un tensioactivo lipofílico, y

una segunda parte que incluye agua y al menos un tensioactivo hidrofílico para alcanzar homogeneidad,

b) calentar la mezcla de la etapa a) hasta una temperatura de reunión de fases en el intervalo de 40-99ºC,preferiblemente de 45-95ºC, más preferiblemente de 65-85ºC, con mezclamiento continuo para obtener unamicroemulsión o emulsión sub-micrónica de aceite en agua,

c) permitir que dicha microemulsión o emulsión sub-micrónica se enfríe, y

d) añadir una tercera parte a dicha microemulsión o emulsión sub-micrónica a una temperatura de entre 2ºC ydicha temperatura de reunión de fase, siendo dicha tercera parte, si es necesario, premezclada y calentadahasta que los componentes se disuelven, e incluyendo al menos un compuesto de tipo anfifílico notensioactivo, y

donde la relación másica del al menos un tensioactivo hidrofílico respecto del al menos un tensioactivolipofílico se encuentra entre 9,0:1,0 y 2,0:3,0.

Proceso y composiciones de microemulsión y emulsión submicrónica Campo de la invención Esta invención se refiere a un método de formulación de microemulsiones y emulsiones sub-micrónicas útiles en aplicaciones cosméticas y terapéuticas en el campo de la dermatología. En particular, la invención se refiere a métodos de formulación de microemulsiones y emulsiones sub-micrónicas estables que contienen ingredientes conocidos por alterar el estado físico de la formulación. La invención también se refiere a las composiciones de microemulsión y emulsión sub-micrónica cosméticas y terapéuticas que surgen de dichos métodos. Esta invención abarca los métodos de tratamiento cosmético y terapéutico que usan las microemulsiones y emulsiones submicrónicas, así como los usos de las composiciones derivadas del método de formulación en los tratamientos apropiados.

Antecedentes El tamaño de una partícula es crítico para su capacidad para atravesar la barrera cutánea y por tanto para su capacidad para administrar un ingrediente farmacéuticamente activo para el tratamiento de afecciones médicas locales o sistémicas del paciente en cuestión. Según las partículas van siendo más pequeñas (particularmente por debajo de los 100 nm) , aumenta el porcentaje de área superficial expuesta de una partícula en relación a su volumen total respecto a un material no refinado, y por tanto aumenta su eficacia potencial.

Las características de las partículas sub-micrónicas en su aplicación a la administración de ingredientes farmacéuticamente activos a través de la barrera cutánea pueden resumirse como se indica a continuación:

Tamaño de partícula Descripción Características

300-1000 nm Emulsión Líquido lechoso, blanco azulado, estabilidad física razonable. Las partículas residen sobre la superficie de la piel → administración transdermal.

100-300 nm Emulsión submicrónica Líquido translúcido azulado. Estabilidad física aumentada. Las partículas residen sobre la superficie de la piel → administración transdermal mejorada.

10-100 nm Microemulsión Líquido translúcido-transparente. Estabilidad física excelente. Las partículas residen sobre la superficie de la piel → administración transdermal mejorada.

<5 nm Nanopartículas/ nano-dispersión/ micelas Líquido translúcido-transparente. Estabilidad física excelente. Las partículas residen sobre la superficie de la piel, dentro de la capa córnea y en los folículos pilosos → administración transdermal óptima.

Debido a las características deseables de las denominadas microemulsiones, y de las emulsiones sub-micrónicas, se han dedicado esfuerzos a perfeccionar los medios para su fabricación. Esencialmente, la relación mucho mayor de emulsionante a fase dispersa es la característica que diferencia una microemulsión de una macroemulsión. El objetivo es estabilizar fases oleaginosas en fases acuosas, o viceversa. La naturaleza del emulsionante (o tensioactivo) usado obviamente es muy importante. Las microemulsiones de aceite en agua son particularmente difíciles de formular y, hablando de forma general, simplemente adaptando el modo, o el medio de homogeneización, o aumentando la cantidad de emulsionante presente no se garantiza que el producto sea una microemulsión. Se ha publicado que la elección de emulsionante es crítica para el éxito de la formulación (BK: MicroEmulsions Theor y and Practice, Prince, Leon (ed.) pág. 33-50, Academic Press, Nueva York, EE.UU., 1977) .

Los sistemas de agua en aceite se preparan mezclando el aceite y el emulsionante, aplicando un poco de calor cuando es necesario, y a continuación añadiendo agua. La cantidad de agua que puede añadirse a un sistema dado de emulsionante y aceite puede no ser siempre suficientemente elevada para la aplicación que se tenga en mente. En ese caso, se hace necesario probar otros emulsionantes. Cuando se encuentra uno que permite la cantidad de agua deseada, puede ser conveniente desde el punto de vista del procesado añadir la mezcla de emulsionante y aceite al agua. Nuevamente, el calentamiento del sistema puede acelerar el proceso de mezclamiento. En los sistemas de aceite, agua y emulsionante que son capaces de formar microemulsiones, el orden de mezcla no afecta al resultado final.

El modo más sencillo para preparar una microemulsión de aceite en agua es mezclar el aceite y el emulsionante y a continuación verter dicha mezcla líquida sobre el agua con una agitación moderada. Otra técnica consiste en preparar una macroemulsión bruta del aceite y uno de los emulsionantes, por ejemplo, un jabón. Usando pequeños volúmenes de agua se forma un gel. A continuación este gel es cambiado a una disolución transparente mediante

valoración con un segundo agente superficialmente activo tal como un alcohol. Este sistema puede transformarse entonces en una microemulsión opalescente de aceite en agua con la concentración deseada mediante la adición de más agua. Sin embargo, el método de preparación de una microemulsión de aceite en agua más habitual por mucho, especialmente en la etapa de ensayo y error, es el denominado proceso de inversión.

En la práctica real, los aceites que son capaces de ser microemulsionados, es decir los “aceites emulsionables”, al contrario que los que pueden dispersarse en una disolución micelar, se invierten por la adición lenta de agua desde una dispersión fluida de agua en aceite a través de una etapa de gel viscoelástico hasta una microemulsión de aceite en agua. Se puede emplear el 100% de emulsionante respecto al peso de aceite. Tras un mezclamiento cuidadoso, calentando si es necesario, se añade el agua a la mezcla en un vaso de precipitados. Esto se realiza en alícuotas pequeñas sucesivas. Si la química es correcta, primero se forma una dispersión de agua en aceite transparente. Ésta es fluida. Según se añade más agua, en volúmenes aproximadamente iguales de agua y mezcla aceite/emulsionante, el sistema comienza a volverse más viscoso. Según se añade más agua, se vuelve más viscoso, finalmente convirtiéndose en un gel pesado. En este punto, frecuentemente es útil aplicar calor para aligerar el gel y facilitar el tránsito por esta etapa. Con la adición de más agua, el gel finalmente se aligera para formar una microemulsión fluida de aceite en agua que puede identificarse fácilmente por su transparencia u opalescencia.

Las etapas intermedias de gel altamente viscoso no son microemulsiones, pero a veces se las denomina así, como en el caso de los geles de rizado usados como pomadas para el pelo. Estos sistemas en realidad son fases líquidas cristalinas y se producen debido a la secuencia particular de mezclamiento empleada en la formación de la microemulsión.

Dada la importancia del emulsionante para la formulación exitosa de la microemulsión, se han desarrollado sistemas para ayudar en la selección del emulsionante. Uno de dichos sistemas (Shiroda, K., J. Colloid Interface Sci, 24, 4 (1967) ) es el que se basa en la temperatura a la cual es emulsionante produce que una emulsión de aceite en agua se invierta en una emulsión de agua en aceite. Se conoce como el Sistema de Temperatura de Inversión de Fase (PIT, del inglés “Phase Inversion Temperature”) . Proporciona información sobre varios aceites, relaciones de volúmenes de fases, y la concentración de emulsionante requerida. El sistema se basa en la proposición de que el equilibrio hidrofílico lipofílico (HLB, del inglés “hydrophilic lipophilic balance”) de un tensioactivo no iónico cambia con la temperatura y en que la inversión del tipo de emulsión se produce cuando las tendencias hidrofílicas y lipofílicas del emulsionante se equilibran unas con las otras. A esta temperatura no se forma emulsión. Las emulsiones estabilizadas con agentes no iónicos son del tipo aceite en agua a baja temperatura y se invierten a tipos de agua en aceite a temperatura elevada. No hace falta decir que el uso de más de un emulsionante en una composición puede influir positivamente en la formulación de una microemulsión. Las técnicas PIT requieren de un aporte significativo de energía para alcanzar una emulsión sub-micrónica. El proceso requiere una elevada temperatura para hacer hidrofóbico el tensioactivo etoxilado, con lo que la emulsión de aceite en agua se convierte en una emulsión de agua en aceite, y después, la conversión de la dispersión de agua en aceite en una dispersión de aceite en agua se lleva a cabo mediante el posterior enfriamiento de la formulación. Aunque sólo sea por el efecto degradativo que tiene el calor sobre determinados ingredientes activos, sería deseable reducir los requerimientos de energía para dichos procesos, ya que probablemente... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de una composición de microemulsión o emulsión sub-micrónica de aceite en agua (O/W) para administración dérmica de al menos un ingrediente farmacéuticamente activo, incluyendo el método las etapas de:

a) mezclar una primera parte que incluye al menos uno del grupo que consiste en aceites animales, minerales o vegetales, silanos, siloxanos, ésteres, ácidos grasos, grasas, compuestos halogenados o alcoholes alcoxilados; y al menos un tensioactivo lipofílico, y

una segunda parte que incluye agua y al menos un tensioactivo hidrofílico para alcanzar homogeneidad,

b) calentar la mezcla de la etapa a) hasta una temperatura de reunión de fases en el intervalo d.

4. 99ºC, preferiblemente d.

4. 95ºC, más preferiblemente d.

6. 85ºC, con mezclamiento continuo para obtener una microemulsión o emulsión sub-micrónica de aceite en agua,

c) permitir que dicha microemulsión o emulsión sub-micrónica se enfríe, y

d) añadir una tercera parte a dicha microemulsión o emulsión sub-micrónica a una temperatura de entre 2ºC y dicha temperatura de reunión de fase, siendo dicha tercera parte, si es necesario, premezclada y calentada hasta que los componentes se disuelven, e incluyendo al menos un compuesto de tipo anfifílico no tensioactivo, y

donde la relación másica del al menos un tensioactivo hidrofílico respecto del al menos un tensioactivo lipofílico se encuentra entre 9, 0:1, 0 y 2, 0:3, 0.

2. El proceso según la reivindicación 1, donde dicha segunda parte se añade en dos alícuotas, siendo dichas alícuotas preferiblemente de aproximadamente el 70% y el 30% en peso de la segunda parte, respectivamente.

3. El proceso según la reivindicación 2, donde la segunda alícuota se añade después de que dicha microemulsión o emulsión sub-micrónica se haya formado, a una temperatura sustancialmente por debajo de la temperatura de la primera alícuota, y con una velocidad rápida de tal modo que se reduzca la temperatura global de la composición preferiblemente hasta por debajo de aproximadamente 60ºC, con lo que se fija la estructura de la microemulsión o emulsión sub-micrónica.

4. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde se incluye un agente farmacéuticamente activo en dicha primera parte.

5. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde se incluye un agente farmacéuticamente activo en dicha segunda parte.

6. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde se incluye un agente farmacéuticamente activo en dicha tercera parte.

7. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, donde dicho ingrediente farmacéuticamente activo es insoluble o solo ligeramente soluble en agua.

8. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, donde dicho ingrediente farmacéuticamente activo es uno o más compuestos insolubles en agua seleccionados entre corticosteroides, desonide, clobetasol, betametasona, análogos de vitamina D y análogos de vitamina A.

9. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde un agente oclusivo está presente en dicha primera parte.

10. El proceso según la reivindicación 9, donde dicho agente oclusivo es vaselina.

11. El proceso según la reivindicación 1, que incluye las etapas de:

a) calentar una primera parte que incluye al menos uno del grupo que consiste en aceites animales, minerales o vegetales, silanos, siloxanos, ésteres, ácidos grasos, grasas, compuestos halogenados o alcoholes alcoxilados; y al menos un tensioactivo lipofílico, hasta una temperatura d.

4. 99ºC, preferiblemente de 4595ºC, y más preferiblemente d.

6. 85ºC, y mezclar hasta homogeneidad,

b) calentar una segunda parte que incluye agua y al menos un tensioactivo hidrofílico hasta una temperatura d.

4. 99ºC, preferiblemente d.

4. 95ºC, más preferiblemente d.

6. 85ºC, y mezclar hasta alcanzar homogeneidad,

c) añadir dicha segunda parte a dicha primera parte a una temperatura d.

4. 99ºC, preferiblemente de 45

95ºC, más preferiblemente d.

6. 85ºC, con agitación continua, con lo que se forma una microemulsión o

una emulsión sub-micrónica a una temperatura de reunión de fases,

d) permitir que dicha microemulsión o emulsión sub-micrónica se enfríe, y

5 e) añadir una tercera parte a dicha microemulsión o emulsión sub-micrónica a una temperatura entre la

temperatura ambiente y dicha temperatura de reunión de fase, siendo dicha tercera parte premezclada y, si

es necesario, calentada hasta que los componentes se disuelven, e incluyendo al menos un compuesto de

tipo anfifílico no tensioactivo, y

10 donde la relación másica del al menos un tensioactivo hidrofílico respecto del al menos un tensioactivo lipofílico se encuentra entre 9, 0:1, 0 y 2, 0:3, 0.