Dispositivo implantable con propiedades antibacterianas y superficie multifuncional.

Dispositivo implantable para implantarse en un cuerpo humano o animal,

en el que al menos una parte de la superficie de dicho dispositivo está recubierta con un complejo de ácido hialurónico y antibiótico de glucopéptido y en el que dicho ácido hialurónico tiene un peso molecular promedio comprendido entre 400.000 y 1.000.000 Da.

Dispositivo implantable con propiedades antibacterianas y superficie multifuncional

La presente invención se refiere a un dispositivo de implantación cuya superficie combina actividad antibacteriana para prevenir infecciones periprotésicas y capacidad de osteointegración mejorada.

Antecedentes de la invención

En la ortopedia, la infección periprotésica (IPP) es una consecuencia devastadora de la inserción de implantes. Actualmente, la incidencia de IPP oscila del 1 al 5 %, con valores incluso mayores para pacientes de alto riesgo y para aquellos que han sufrido un traumatismo. Además, aproximadamente el 73 % de las revisiones de operaciones se llevan a cabo tras una infección bacteriana peri-implante. El coste social y económico de estas intervenciones es considerablemente alto. La etiología de la IPP es compleja y depende de la capacidad de las especies bacterianas a eludir la respuesta del tejido huésped, normalmente mediante la formación de una biopelícula. En realidad, una vez insertado, el dispositivo de implante se recubre por proteínas del suero. Este proceso va seguido de interacciones con las especies de células y la regeneración o reparación del tejido en casos con curso positivo. En presencia de especies bacterianas, la superficie del implante puede someterse a la adhesión bacteriana y formación de una biopelícula. En particular, dentro de la biopelícula las bacterias se protegen por el sistema de inmunovigilancia y por el efecto de antibióticos sistémicos. De este modo, la colonización puede propagarse, con las consecuencias perjudiciales conocidas en el campo de la infección periprotésica. Se desarrollaron una serie de sistemas para la liberación local de antibióticos, tanto de cementos como de capas micrométricas de polímeros biodegradables depositados sobre la superficie de los dispositivos, con el objetivo de luchar contra la IPP. Sin embargo, tras completarse la liberación, los sistemas porosos de este tipo pueden servir de sitio protegido para la adhesión bacteriana y la formación de biopelículas.

Recientemente se han presentado artículos de bibliografía en los que un antibiótico, vancomicina, se unió covalentemente a la superficie de dispositivos de implante hechos de titanio y condujo la actividad bactericida contra especies bacterianas que pertenecen al género Staphylococci (Chemistry & Biology, vol. 12, 141-148, 25, Vancomycin Covalently Bonded to Titanium Beads Kills Staphylococcus aureus; Journal Orthopedic Research, 25, 858-866, 27, Vancomycin Covalently Bonded to Titanium Alloy Prevenís Bacterial Colonization).

La inmovilización de la vancomicina sobre la superficie de dispositivos de implante o de liberación local de los mismos son, para estas aplicaciones, procesos de gran interés. La vancomicina constituye un potente fármaco para tratar infecciones por bacterias Gram-positivas, que son considerablemente las causas más comunes de infecciones periprotésicas. El mecanismo de acción de la vancomicina proporciona el bloqueo de la síntesis de la capa de peptidoglicanos de las paredes celulares de las bacterias Gram-positivas por medio del enlace terminal de L-Lys-D- Ala-D-Ala del peptidoglicano naciente. De este modo, la vancomicina previene la reticulación que se requiere para la estabilidad osmótica. El concepto de vancomicina que se une firmemente, de por sí soluble en agua, a la superficie de los dispositivos de implante supera la visión del simple sistema de liberación. En realidad, en este caso hay una alta concentración local de un fármaco firmemente unido a la interfase entre el impositivo de implante y el entorno externo. Esta barrera farmacológica estable previene la formación de colonias bacterianas sobre la superficie del impositivo de implante, previniendo así la aparición de IPP. Como se describe por Chápiro y colaboradores en el artículo Selfprotective Smart Orthopedic Implants, Expert Rev. Med. Devices, 27 Jan;4(1):55-64, sistemas de este tipo pueden conducir a una nueva generación de dispositivos de implante, que están auto-protegidos contra riesgos de infección bacteriana debido a sus propiedades superficiales.

Sin embargo, el proceso de unir vancomicina a la superficie del dispositivo hecho de titanio descrito en estos artículos comprende diferentes etapas, que son bastante complejas desde un punto de vista práctico y no fácilmente adaptable a la producción industrial, que lo hace poco adecuado para dispositivos de una dimensión dada y geometría compleja.

MATSUNO HIROAKI Y COL.: "Antibiotic-containing hyaluronic acid gel as an antibacterial carrier: Usefulness of sponge and film-formed HA gel in deep infection", JOURNAL OF ORTHOPAEDIC RESEARCH, vol. 24, n2 3, 6 de enero de 26 (6-1-26), páginas 321-326, desvela: una prótesis de cadera de titanio implantable que va a implantarse en el cuerpo humano, en la que la superficie de dicho dispositivo está recubierta con un complejo de ácido hialurónico (HA) y una vancomicina (indefinida). El HA está reticulado y tiene un MW de 2 kDa.

CHUANG H F Y COL.: "Polyelectrolyte multilayers for tunable release of antibiotics", BIOMACROMOLECULES JUNE 28 AMERICAN CHEMICAL SOCIETY US, vol. 9, n2 6, 14 de mayo de 28 (14-5-28), páginas 166- 1668, desvela:

una prótesis implantable que va a implantarse en el ser humano, en la que la superficie de dicho dispositivo se graba por plasma y a continuación se recubre capa a capa con polietilendiamina y un complejo de ácido hialurónico (HA) de 176 kDa y una gentamicina. La capa de recubrimiento tiene un espesor de 68, 59 o 32 nm. La gentamicina se libera de una manera controlada.

Obviamente, la provisión, en condiciones compatibles con un contexto productivo, de dispositivos protésicos de implante que pueden explotar la acción farmacológica de la vancomicina constituiría un paso considerable al frente en el sector, con implicaciones científicas, sociales y económicas considerables. Idealmente, el proceso podría acompañar la inmovilización/liberación de vancomicina para proporcionar otras propiedades superficiales considerables, tales como el aumento de la velocidad de osteointegración. En realidad, la rápida regeneración del tejido óseo, garantizando la ocupación de la superficie disponible del dispositivo implantado, reduce las probabilidades de colonización superficial por células bacterianas, completando el efecto protector antibacteriano debido a la vancomicina. Este concepto permitiría la actual provisión de dispositivos con superficies multifuncionales, es decir, superficies también que realizan, además de la función obvia de soporte de los componentes tisulares, por ejemplo:

- la función de estimular la regeneración/reparación del tejido

- la función de protección antibacteriana.

Estudios llevados a cabo por el presente inventor han revelado ahora la posibilidad de implementar prácticamente los conceptos previamente mencionados como se describen en el presente documento más adelante.

Sumario de la invención

Un primer alcance de la presente invención es proporcionar un dispositivo implantable que va a implantarse en un cuerpo humano o animal, en el que al menos una parte de la superficie de dicho dispositivo está recubierta con un complejo de ácido hialurónico y antibiótico de glucopéptido y en el que dicho ácido hialurónico tiene un peso molecular promedio comprendido entre 4. y 1.. Da.

Un segundo alcance de la presente invención es proporcionar un gel de colágeno que comprende el complejo de ácido hialurónico con un antibiótico de glucopéptido, como tal o liofilizado, en el que dicho ácido hialurónico tiene un peso molecular promedio comprendido entre 4. y 1.. Da.

Un tercer alcance de la presente invención es proporcionar un método para obtener un dispositivo implantable según la primera realización o un gel según la segunda realización, que comprende la etapa de formar dicho complejo de ácido hialurónico con dicho antibiótico de glucopéptido haciendo que dicho ácido hialurónico se ponga en contacto con una disolución de dicho antibiótico de glucopéptido, en presencia de un agente de condensación o de reticulación.

La presente invención considera el proceso de obtener un impositivo de implante en el cuerpo humano o animal que puede combinar la inmovilización de un antibiótico, en particular vancomicina, de una manera y eficaz, con la estimulación de las células osteogénicas y garantizar el aumento de la velocidad de osteointegración. La rápida formación de tejido óseo, con ocupación relativa de la superficie disponible del dispositivo implantado, reduce las probabilidades de colonización superficial por células bacterianas y así constituye un efecto sinérgico con el efecto antibiótico de la vancomicina.... [Seguir leyendo]

1.- Dispositivo implantable para implantarse en un cuerpo humano o animal, en el que al menos una parte de la superficie de dicho dispositivo está recubierta con un complejo de ácido hialurónico y antibiótico de glucopéptido y en el que dicho ácido hialurónico tiene un peso molecular promedio comprendido entre 4. y 1.. Da.

2.- Dispositivo implantable según la reivindicación 1, en el que dicho dispositivo está hecho de acero, titanio o aleaciones del mismo con otros metales o de material plástico, que son adecuados para aplicaciones sobre el cuerpo humano o animal, o está hecho de materiales cerámicos, tales como hidroxiapatita u otras formas de fosfatos de calcio, incluso en forma de polvos y gránulos similares a partículas usados como rellenos de cavidades óseas.

3.- Dispositivo implantable según la reivindicación 1 o 2, en el que dicho dispositivo consiste en un tornillo de implante dental, preferentemente hecho de titanio o aleaciones del mismo, posiblemente de tipo transmucoso, o de un tornillo, preferentemente hecho de titanio o aleaciones del mismo, para fijación espinal o esquelética, o consiste en un disco intervertebral, preferentemente hecho de titanio, aleaciones del mismo o aleaciones de cobalto-cromo o hecho de aleaciones metálicas que se usan comúnmente para estas aplicaciones.

4.- Dispositivo implantable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho antibiótico de glucopéptido es vancomicina.

5.- Dispositivo implantable según las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho ácido hialurónico se inmoviliza sobre la superficie de dicho dispositivo.

6.- Dispositivo según la reivindicación 5, en el que la superficie de dicho dispositivo está aminada.

7.- Dispositivo según la reivindicación 5, en el que la superficie de dicho dispositivo comprende grupos carboxilo obtenidos por deposición de plasma de ácido acrílico/metacrílico.

8.- Dispositivo según la reivindicación 5, en el que la superficie de dicho dispositivo está funcionalizada con colágeno o moléculas de proteína de la matriz extracelular, preferentemente elegidas de entre laminina, fibronectina y vitronectina, en el que sobre la superficie de dicho dispositivo se adsorbe colágeno en una forma de monómero o fibrilada.

9.- Dispositivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho complejo de ácido hialurónico con un antibiótico de glucopéptido puede obtenerse tratando dicho ácido hialurónico con una disolución de dicho antibiótico de glucopéptido en presencia de un agente de condensación o de reticulación.

1.- Dispositivo según la reivindicación 9, en el que dicho agente de condensación o de reticulación es N- hidroxisuccinimida/1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.

11.- Gel de colágeno que comprende dicho complejo de ácido hialurónico con un antibiótico de glucopéptido, como tal o liofilizado, en el que dicho complejo de ácido hialurónico con dicho antibiótico de glucopéptido es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

12.- Gel según la reivindicación 11, que va a usarse como material de relleno alrededor de un implante de prótesis ósea.

13.- Kit que comprende un dispositivo implantable como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 y un gel como se define en la reivindicación 11 o 12.

14.- Método para obtener un dispositivo implantable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 o un gel según la reivindicación 11 o 12, que comprende la etapa de formar dicho complejo de ácido hialurónico con dicho antibiótico de glucopéptido haciendo que dicho ácido hialurónico se ponga en contacto con una disolución de dicho antibiótico de glucopéptido, en presencia de un agente de condensación o de reticulación.

15.- Método según la reivindicación 14, en el que dicho agente de condensación o de reticulación es N- hidroxisuccinimida/1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.

16.- Método según la reivindicación 14 o 15, en el que la superficie de dicho dispositivo implantable se amina de antemano mediante deposición de plasma superficial de una amina elegida entre alilamina, hexilamina o heptilamina o mediante deposición de disolución de polietilenimina o ácido acrílico/metacrílico o mediante tratamiento empleando silanos, tales como 3-aminopropiltrietoxisilano.

17.- Método según la reivindicación 16, en el que dicho ácido hialurónico se inmoviliza sobre dicha superficie aminada mediante condensación con N-hidroxisuccinimida/1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, o por tratamiento de ácido hialurónico con peryodato y posterior aminación reductora.

18.- Método según la reivindicación 14 o 15, en el que la superficie de dicho dispositivo se funcionaliza de antemano con colágeno.

19.- Método según la reivindicación 14 o 15, que comprende la formación de un precipitado de colágeno en 5 suspensión acuosa que comprende dicho complejo de ácido hialurónico con dicho antibiótico de glucopéptido, su

separación y secado parcial para obtener un gel.

2.- Dispositivo de implante antibacteriano y osteoinductivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1.