Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial del sueño no alterado por nocturia.

Una composición que comprende desmopresina para uso en la reducción del volumen de orina nocturna en un paciente femenino necesitado de ello,

comprendiendo la composición una dosis bucodispersable de 10 o 25 μg de desmopresina para administración antes de acostarse, en la que la dosis se mide como la base libre de desmopresina.

Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial del sueño no alterado por nocturia Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU nº 61/055.120, presentada el 21 de mayo de 2008.

Solo últimamente se ha reconocido a la nocturia como una entidad clínica por propio derecho en contraposición con uno de los muchos síntomas comprendidos por diversas afecciones del tracto urinario inferior. Se define actualmente por la Sociedad Internacional de Continencia (SIC) como la dolencia de que el individuo tenga que despertarse por la noche una o más veces para evacuar. Esto se aplica a cualquier número de evacuaciones en cualquier momento durante la noche a condición de que la persona esté despierta antes de evacuar (1) . En general, el término nocturia hace referencia a la micción nocturna, especialmente cuando es excesiva. Se hace referencia también como “nicturia”.

Existen tres amplias categorías de fisiopatologías que dan cuenta de la nocturia: poliuria global, problemas de almacenamiento en la vejiga y poliuria nocturna (2) .

La poliuria global se define como una generación de orina > 40 ml/kg de peso corporal durante un periodo de 24 horas. Las causas de la poliuria incluyen diabetes sacarina, diabetes insípida y trastornos de la sed primarios.

Los problemas de almacenamiento en vejiga se caracterizan por evacuaciones frecuentes con pequeños volúmenes de orina. Las causas de los problemas de almacenamiento en vejiga incluyen hiperactividad detrusora (neurogénica y no neurogénica) , hipersensibilidad de vejiga, obstrucción de la salida de la vejiga, patología primaria de la vejiga tal como cistitis, cálculos y neoplasia y envejecimiento urogenital. Un patrón de frecuentes despertares y evacuaciones es también característico de un trastorno primario del sueño que debería ser parte del diagnóstico diferencial en la evaluación de un paciente con nocturia.

La poliuria nocturna se define como la producción de un volumen anómalamente grande de orina durante el sueño. Los adultos jóvenes sanos de 21-35 años de edad excretan aproximadamente un 14 ± 4 % de la orina total entre las 11 p.m. y las 7 a.m., mientras que las personas mayores excretan una media de 34 ± 15 %. (3-4) La SIC define actualmente poliuria nocturna como un volumen de orina nocturna mayor de 20-30 % del volumen de orina total de 24 horas, dependiendo de la edad y en ausencia de poliuria (5) .

La poliuria nocturna puede ser consecuencia de afecciones sistémicas tales como insuficiencia cardiaca congestiva, edema periférico debido a estasis venosa o linfoestasis, insuficiencia renal o hepática, patrones de estilo de vida tales como excesivas bebidas nocturnas y apnea del sueño obstructiva. Varios estudios sugieren que algunos individuos con nocturia pueden tener una pérdida del ritmo circadiano normal de la secreción de arginina vasopresina (AVP) (6-12) . La AVP es la hormona responsable principal de la regulación de la producción de orina. En adultos sanos, existe una liberación diurna de AVP, apareciendo concentraciones sanguíneas máximas durante las horas de sueño (13) . La atenuación de la fase nocturna de la secreción de AVP en sujetos con nocturia proporcionaría una explicación fisiológica plausible de la producción de orina nocturna aumentada. Sin embargo, no todos los pacientes con nocturia carecen de variación de la AVP circadiana, y no todos los pacientes que carecen de variación de la AVP circadiana tienen nocturia (14) . Existen múltiples cambios fisiológicos en los mecanismos que gobiernan la regulación de agua y sodio que pueden alterar el ritmo diurno de la secreción de orina. Estos incluyen descensos relacionados con la edad de la capacidad concentradora renal y de las concentraciones plasmáticas de renina (15) .

Las estimaciones de la prevalencia de nocturia varían ampliamente dependiendo de la definición usada, del procedimiento analítico empleado y de la población y región encuestada (16-28) . A pesar de estas limitaciones, la bibliografía indica enérgicamente que la nocturia es una afección común y molesta en hombres y mujeres que aumenta tanto en prevalencia como en gravedad con la edad.

Una amplia encuesta reciente, que implica a más de 19.000 hombres y mujeres de 18 años y más en 5 países (Canadá, Alemania, Italia, Suecia y el Reino Unido) y que utiliza la definición de la SIC de nocturia (una o más veces por noche) , ha mostrado que la nocturia era el síntoma del tracto urinario inferior más prevalente, reseñado por un 48, 6 % de los hombres y un 54, 5 % de las mujeres, y aumentaba de 34-44 % en individuos de menos de 39 años a más de 70 % en aquellos de 60 años o más. Incluso con el umbral mayor de dos o más evacuaciones por noche, la prevalencia de nocturia de 21-24 % superaba la de cualquier otro síntoma del tracto urinario inferior (29) .

Los adultos ancianos citan a menudo la nocturia como uno de los síntomas del tracto urinario inferior más molestos. En una encuesta extrahospitalaria de 423 hombres de al menos 40 años en el RU, 58 (14 %) reseñaron nocturia al menos dos veces por noche. Y un 67 % de estos reseñó que era “al menos un poco problemático”, el segundo síntoma más molesto después de la frecuencia de al menos 9 veces al día (92 %) y más molesto incluso que la incontinencia nocturna (60 %) (30) . Una encuesta extrahospitalaria realizada en EE.UU. que incluía 720 sujetos con nocturia mostró que tan poco como una evacuación por noche no era solo molesto, sino que afectaba negativamente a la calidad de vida relacionada con la salud y el sueño. Para encuestados con nocturia ≥ 2 veces por noche, el impacto sobre la calidad de vida relacionada con la salud era similar al de la diabetes de tipo 2 y mayor

que el de la hipertensión (31) .

El efecto más pernicioso de la nocturia no es la evacuación excesiva per se, sino su impacto sobre la calidad del sueño y el posterior funcionamiento diario como consecuencia de una interrupción del sueño. Existe una relación bien establecida entre nocturia y calidad del sueño. Una encuesta extrahospitalaria holandesa de 1485 personas de al menos 50 años reseñó que un 25, 3 % reseñaba mantenimiento del sueño alterado, para el que la nocturia era la causa más frecuente (67, 5 %) (32) .

Asplund y Aberg investigaron la relación entre sueño y nocturia en una muestra de 3000 mujeres y encontraron que el sueño se deterioraba asociado a una evacuación nocturna aumentada. La mujeres con 3 o más evacuaciones por noche reseñaron cuatro veces más que les faltaba sueño y padecían somnolencia diurna (33) .

Un sueño insuficiente y la fatiga diurna se han ligado a depresión, alteración del ánimo y calidad de vida reducida (34-36) . Una encuesta extrahospitalaria sueca de 203 individuos trabajadores con nocturia y 80 controles seleccionados aleatoriamente mostró que el grupo con nocturia tenía niveles significativamente menores de vitalidad y mayores deficiencias en el trabajo y la actividad como consecuencia de la privación de sueño (37) .

La nocturia está también asociada a una incidencia aumentada de caídas durante las horas nocturnas (38) . Las caídas son un problema sanitario importante entre los ancianos y son la causa principal de lesiones en este grupo de edad (39) . En un estudio que evaluaba el riesgo de caídas en pacientes ambulatorios de al menos 65 años con nocturia, el cociente de posibilidades para caídas aumentó de 1, 46 para sujetos con un evento de nocturia a 2, 15 para sujetos que reseñaban más de tres eventos de nocturia por noche (40) .

La vasopresina es el determinante fisiológico primario de la excreción de agua libre. Aumenta la permeabilidad al agua de la membrana luminal de los conductos colectores corticales y medulares renales, promoviendo así la reabsorción de agua libre y la reducción de la producción de orina. Como la nocturia es la consecuencia clínica de un exceso de producción de orina nocturna respecto a la capacidad de la vejiga, la reducción del volumen de orina nocturna daría lógicamente como resultado menos episodios de evacuación nocturna.

La desmopresina es un análogo sintético de la hormona 8-arginina vasopresina de origen natural, con modificaciones que incluyen la desaminación de la 1-cisteína y la sustitución de L-arginina en posición 8 por Darginina. La desmopresina exhibe un efecto antidiurético elevado y específico como se da a conocer en la patente de EE.UU. nº 3.497.491. La molécula resultante tiene una relación de antidiurética a vasopresora 3000 veces mayor que la vasopresina y una mayor duración de la acción (41) .

Debido a la naturaleza molesta y a los variados síntomas asociados a... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende desmopresina para uso en la reducción del volumen de orina nocturna en un paciente femenino necesitado de ello, comprendiendo la composición una dosis bucodispersable de 10 o 25 μg de desmopresina para administración antes de acostarse, en la que la dosis se mide como la base libre de desmopresina.

2. Una composición para uso según la reivindicación 1 para reducir el volumen de orina nocturna en un paciente femenino de más de 50 años.

3. Una composición para uso según la reivindicación 1 para reducir el volumen de orina nocturna en un paciente femenino de más de 65 años, comprendiendo la composición una dosis bucodispersable de desmopresina de 25 μg de composición, en la que la dosis se mide como la base libre de desmopresina.

4. Una composición para uso según la reivindicación 1, 2 o 3, en la que la dosis de base libre de desmopresina se suministra en forma de la sal acetato de desmopresina.

5. Una composición para uso según la reivindicación 1, 2 o 3, en la que la dosis bucodispersable de desmopresina es una forma de dosificación que comprende acetato de desmopresina, gelatina, manitol y ácido cítrico.

6. Una composición para uso según la reivindicación 1, 2 o 3, en la que el paciente necesitado de ello tiene nocturia o poliuria nocturna.

7. Una composición para uso según la reivindicación 1, en la que el periodo de tratamiento es de 28 días.

8. Una composición para uso según la reivindicación 1, en la que la reducción oscila de 143 a 358 ml.

9. Una composición para uso según la reivindicación 8, en el que la reducción oscila de 143 a 215 ml, por ejemplo en la que la reducción es de 179 ml para la dosis de 10 μg de desmopresina.

10. Una composición para uso según la reivindicación 8, en la que la reducción es de 238 a 358 ml, por ejemplo en la que la reducción es de 298 ml para la dosis de 25 μg de desmopresina.

11. Una composición para uso según la reivindicación 2, en la que la reducción oscila de 120 a 460 ml.

12. Una composición para uso según la reivindicación 11, en el que la reducción oscila de 120 a 180 ml, por ejemplo en la que la reducción es de 150 ml para la dosis de 10 μg de desmopresina.

13. Una composición para uso según la reivindicación 11, en la que la reducción oscila de 306 a 460 ml, por ejemplo en la que la reducción es de 383 ml para la dosis de 25 μg de desmopresina.

14. Una composición para uso según la reivindicación 3, en la que la reducción oscila de 306 a 460 ml, por ejemplo en la que la reducción oscila de 345 a 421 ml, por ejemplo en la que la reducción es de 383 ml.

15. Una composición para uso según la reivindicación 3, en la que el paciente tiene una tasa de producción de orina durante el sueño que es mayor que la tasa diaria media global de producción de orina del paciente

16. Una composición que comprende desmopresina para uso en la reducción del volumen de orina nocturna en un paciente masculino necesitado de ello, comprendiendo la composición una dosis bucodispersable de 100 μg de desmopresina (por ejemplo, acetato de desmopresina) , en la que la dosis se mide como la base libre de desmopresina, para administración antes de acostarse.

17. Una composición para uso según la reivindicación 16 en un procedimiento que comprende: medir el nivel de sodio sérico del paciente; administrar la composición al paciente con un nivel de sodio sérico de al menos 135 mmol/l; medir el nivel de sodio sérico del paciente en un intervalo de tiempo después de la administración; continuar la administración de la dosis de desmopresina, teniendo el paciente un nivel de sodio sérico de al menos

130 mmol/l.

18. Una composición para uso según la reivindicación 17, en la que el intervalo de tiempo oscila de 4 a 28 días, por ejemplo en la que el intervalo de tiempo es de 4 o 28 días.

19. Una composición para uso según la reivindicación 16, en la que la dosis se toma de 0, 8 a 3 horas antes de acostarse el paciente y/o en la que la dosis se toma una vez al día.

20. Una composición para uso según la reivindicación 16, en la que la dosis bucodispersable de desmopresina es una forma de dosificación que comprende acetato de desmopresina, gelatina, manitol y ácido cítrico.

21. Una composición para uso según la reivindicación 16, en la que el paciente necesitado de ello tiene nocturia

o poliuria nocturna, o en la que el periodo de tratamiento es de 28 días.

22. Una composición para uso según la reivindicación 16, en la que la reducción del volumen de orina oscila de 211 a 317 ml, por ejemplo, en la que la reducción oscila de 238 a 290 ml, por ejemplo en la que la reducción es de 264 ml.

23. Una composición para uso según la reivindicación 16, en la que el paciente tiene una tasa de producción de orina durante el sueño que es mayor que la tasa diaria media global de producción de orina del paciente y/o en la 10 que el paciente tiene más de 65 años con un nivel de sodio sérico de al menos 135 después de la administración.