Derivados del ácido 4-(Indol-7-ilcarbonilaminometil)ciclohexanocarboxílico como antagonistas del receptor EP4 útiles para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica o la nefropatía diabética.

Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo:**Fórmula**

en la que

El anillo D es un grupo de la fórmula (II),

**Fórmula**

R45 es -X1-B5,

R46 es H, halógeno, alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más halógenos o O-alquilo C1-6, V y W son CH,

X es metileno,

B5 representa un anillo heterobicíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-6,

El Anillo E es ciclohexano-1,4-diilo,

R1 y R2 son H,

Y es CH,

Z es un enlace y

R3 es -CO2H.

Derivados del ácido 4-(lndol-7-¡lcarbon¡lam¡nometil)c¡clohexanocarboxíl¡co como antagonistas del receptor EP4 útiles para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica o la nefropatía diabética

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto amida que es útil como un principio activo de una composición farmacéutica, por ejemplo, una composición farmacéutica para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica y/o la nefropatía diabética.

Antecedentes de la técnica

La prostaglandina E2 (en lo sucesivo referida como "PGE2") es conocida por ser uno de los metabolitos en una cascada del ácido araquidónico. La PGE2 presenta varias actividades, por ejemplo, una acción de inducción y aumento del dolor, una acción pro-inflamatoria, una acción antiinflamatoria, una acción contráctil del útero, una acción de promover el peristaltismo digestivo, una acción activadora, una acción de inhibición de la secreción de ácido gástrico, un acción hipotensora, una acción de inhibición de la agregación plaquetaria, una acción de promoción de la resorción ósea, una acción angiogénica y similares.

Existen cuatro subtipos, EP1, EP2, EP3 y EP4, para los receptores de PGE2, que tienen una amplia distribución en diversos tejidos. Se cree que la activación del receptor EP1 provoca el aumento de Ca2+ intracelular. El receptor EP3 es uno de los receptores que tienen diferentes rutas para los sistemas de segundos mensajeros. Se cree que la activación de los receptores EP2 y EP4 provocan la activación de la adenilato ciclasa y, por lo tanto, aumentan el nivel de AMPc intracelular. En particular, se cree que el receptor EP4 está relacionado con la relajación de los músculos lisos, la promoción o inhibición de una reacción inflamatoria, la diferenciación de linfocitos, la hipertrofia o proliferación de células mesangiales, la secreción de moco gastrointestinal y similares.

Un inhibidor de un receptor de PGE2, es decir, un antagonista de PGE2 tiene una actividad de unión al receptor de PGE2. Es decir, los antagonistas de PGE2 presentan una actividad antagonista de PGE2 o una actividad inhibidora de la PGE2. Por consiguiente, se espera que el antagonista de PGE2 sea un fármaco para el tratamiento de enfermedades causadas por PGE2. Entre éstos, se espera que el antagonista del receptor EP4 sea un agente para tratar enfermedades relacionadas con EP4, por ejemplo, la enfermedad renal, enfermedades inflamatorias, diversos dolores, y similares, en seres humanos y animales. Además, se prefiere que el antagonista selectivo para el receptor EP4 pueda evitar los efectos secundarios atribuidos a los otros subtipos de EP1, EP2 y EP3.

Como un antagonista del receptor EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (Documento

de Patente 1).

(Para los símbolos de la fórmula, consulte esta publicación).

Además, como un ligando del receptor EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (Documento de Patente 2).

[Comp. 1]

H

ISk

(Para los símbolos de la fórmula, consulte esta publicación).

Además, como un antagonista del receptor EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (Documento de Patente 3). En este sentido, este documento fue publicado después de la fecha de prioridad de la presente solicitud.

(Para los símbolos de la fórmula, consulte esta publicación).

Además, un antagonista del receptor EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (Documento de Patente 4).

(Para los símbolos de la fórmula, consulte esta publicación).

Además, como un antagonista del receptor EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (Documento de Patente 5).

[Comp. 5]

Además, como un antagonista del receptor EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (Documento de Patente 6).

[Comp. 6 ]

COH

Para los símbolos de la fórmula, consulte esta publicación).

Además, como llgandos del receptor EP4, se conocen los compuestos representados por las siguientes fórmulas (Documento de patente 7).

[Comp. 7]

(Para los símbolos en las fórmulas, consulte esta publicación).

Además, como un antagonista del receptor EP3 y/o EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (Documento de Patente 8).

(Para los símbolos de la fórmula, consulte esta publicación).

Además, como un bloqueador del receptor EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula 10 (Documento de patente 9).

(Para los símbolos de la fórmula, consulte esta publicación).

Además, como un antagonista del receptor EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (Documento de Patente 10). En este sentido, este documento fue publicado después de la fecha de prioridad de la presente solicitud.

(Para los símbolos de la fórmula, consulte esta publicación).

Además, como un antagonista del receptor EP4, se conoce un compuesto representado por la siguiente fórmula (Documento de Patente 11). En este sentido, este documento fue publicado después de la fecha de prioridad de la presente solicitud.

(Para los símbolos de la fórmula, consulte esta publicación).

Documentos de la técnica relacionados Documentos de patente

Documento de Patente 1: Folleto de la publicación Internacional número WO 2007/121578

Documento de Patente 2: Folleto de la publicación Internacional número WO 2007/143825

Documento de Patente 3: Folleto de la publicación Internacional número WO 2008/104055

Documento de Patente 4: Folleto de la publicación Internacional número WO 2005/021508

Documento de Patente 5: Folleto de la publicación Internacional número WO 2005/105732

Documento de Patente 6: Folleto de la publicación Internacional número WO 2005/105733

Documento de Patente 7: Folleto de la publicación Internacional número WO 2008/017164

Documento de Patente 8: Folleto de la publicación Internacional número WO 03/016254

Documento de Patente 9: Folleto de la publicación Internacional número WO 2005/061475

Documento de Patente 10: Folleto de la publicación Internacional número WO 2008/123207 Documento de Patente 11: Folleto de la publicación Internacional número WO 2009/005076

Resumen de la invención

Problemas que la invención tiene que resolver

Se proporciona un compuesto que es útil como un principio activo de una composición farmacéutica, por ejemplo, una composición farmacéutica para el tratamiento de la Insuficiencia renal crónica y/o la nefropatía diabética.

Medios para resolver los problemas

Los presentes inventores han realizado extensos estudios sobre un compuesto que tiene una actividad antagonista del receptor EP4 y han encontrado que un compuesto de la fórmula (I) muestra una excelente eficacia, completando así la presente Invención.

Es decir, la presente invención está relacionada con el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo y una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

(I)

en la que

El anillo D es un grupo de la fórmula (II),

(II)

R45 es -X1-B5,

R46 es H, halógeno, alquilo Ci_6 que puede estar sustituido con uno o más halógenos o O-alquilo Ci_6,

V y W son CH,

X es metileno,

B5 representa un anillo heterobicíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo Ci_6,

El Anillo E es ciclohexano-1,4-diilo,

R1 y R2 son H,

Y es CH,

Z es un enlace, y

R3 es C02H.

En este sentido, a menos que se describa específicamente de otro modo, en la presente memoria, cuando un símbolo en una fórmula química se usa en otras fórmulas químicas, el símbolo representa el mismo significado.

Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de la insuficiencia renal crónica y/o la nefropatía diabética, que contiene el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo en este sentido, esta composición farmacéutica incluye un agente para la prevención o el tratamiento de la insuficiencia renal crónica y/o la nefropatía diabética, que contiene... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo:

O R2

en la que

El anillo D es un grupo de la fórmula (II),

R

(II)

R45 es -X1-B5

R es H, halógeno, alquilo C-ue que puede estar sustituido con uno o más halógenos o O-alquilo Ci-e,

V y W son CH,

X es metlleno,

B5 representa un anillo heterobicíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno y alquilo C-ue,

El Anillo E es ciclohexano-1,4-diilo,

R1 y R2 son H,

Yes CH,

Z es un enlace y R3 4 es -C02H.

2. El compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 1, en el que B5 es quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo o benzotlenllo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en fluoro, cloro y metilo.

3. Un compuesto o una sal, que es

ácido trans-4-[({[5-met¡l-1-(qu¡nolin-2-ilmetil)1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[5-fluoro-1-(qu¡nolin-2-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[1-(qu¡nol¡n-2-¡lmetil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano

carboxílico,

ácido trans-4-[({[5-cloro-1-(¡soqu¡nol¡n-3-ilmet¡l)-1H-¡ndol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[1-(¡soqu¡nol¡n-3-¡lmet¡l)-5-(trlfluoromet¡l)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano

carboxílico,

ácido trans-4-[({[1-¡soqu¡nol¡n-¡lmet¡l-3)-5-met¡l-1H-¡ndol-7-il]carbon¡l}am¡no)met¡l]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[5-fluoro-1-(isoquinolin-3-ilmetil)-1 H-¡ndol-7-il]carbon¡l}amino) metiljciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[6-fluoro- 1-(isoquinolin-3-ilmetiI)-1 H-¡ndol-7-il]carbon¡l}amino) metiljciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[1-(1-benzofuran-2-ilmetil)-5-cloro-1 H-lndol-7-¡l]carbonil}am¡no) metiljciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[1-(1-benzofuran-2-¡lmet¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-indol-7-¡l]carbon¡l}am¡no)met¡l]cyclohexano carboxílico o

ácido trans-4-{[({1-[(5-cloro-1-benzofuran-2-¡l)metil]-5-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡ndol-7-

¡l]carbonll}am¡no)met¡l]c¡clohexano carboxílico

o una sal del mismo, entre ellos el compuesto o una del mismo como se describe en la reivindicación 1.

4. Un compuesto o una sal, que es

ácido trans-4-[({[5-met¡l-1-(qu¡nolin-2-¡lmetil)1H-¡ndol-7-¡l]carbon¡l}am¡no)met¡l]c¡clohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[5-fluoro-1-(qu¡nol¡n-2-¡lmet¡l)-1H-¡ndol-7-¡l]carbon¡l}amino)met¡l]c¡clohexano carboxílico,

ácido trans-4-[({[1-(quinolin-2-ilmetil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano

carboxílico,

ácido trans-4-[({[5-cloro-1-(isoquinolin-3-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[1-(isoquinolin-3-ilmetil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano

carboxílico,

o una sal del mismo, entre ellos el compuesto o una del mismo como se describe en la reivindicación 3.

5. Un compuesto o una sal, que es

ácido trans-4-[({[5-metil-1-(quinolin-2-ilmetil)1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, o una sal del mismo, entre ellos el compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 4.

6. Un compuesto o una sal, que es

ácido trans-4-[({[5-fluoro-1-(quinolin-2-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, o una sal del mismo, entre ellos el compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 4.

7. Un compuesto o una sal que es

ácido trans-4-[({[1-(quinolin-2-ilmetil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano

carboxílico

o una sal del mismo, entre ellos el compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 4.

8. Un compuesto o una sal, que es

ácido trans-4-[({[5-cloro-1-(isoquinolin-3-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, o una sal del mismo, entre ellos el compuesto o una sal del mismo tal como se describe en la reivindicación 4.

9. Un compuesto o una sal, que es

ácido trans-4-[({[1 -(isoqu¡nolin-3-ilmet¡l)-5-(tr¡fluorometil)-1 H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano

carboxílico,

o una sal del mismo, entre ellos ell compuesto o una sal del mismo como se describe en la reivindicación 4.

10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la insuficiencia renal crónica o la nefropatía diabética, que comprende el compuesto o una sal del mismo como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

12. El compuesto o una sal del mismo como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento de la insuficiencia renal crónica o la nefropatía diabética.