Derivados de óxido de 2-(4-cianofenilamino)pirimidina que inhiben el VIH.

Un compuesto de fórmula**Fórmula**

una sal de adición farmacéuticamente aceptable;

o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que R1 es halo;

R2 y R3 cada uno independientemente son alquilo C1-6.

Derivados de óxido de 2-(4-cianofenilamino)pirimidina que inhiben el VIH

La presente invención se refiere a derivados de óxido de pirimidina que tienen propiedades para inhibir la replicación del VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana), la preparación de los mismos y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

La resistencia del virus VIH frente a fármacos para el VIH disponibles en la actualidad continúa siendo una causa principal de insuficiencia de terapia. Esto ha conducido a la introducción de terapia de combinación de dos o más agentes anti-VIH que normalmente tienen un perfil de actividad diferente. Se realizó un avance significativo mediante la introducción de terapia HAART (Terapia Anti-Retroviral Altamente Activa), que ha dado como resultado una reducción importante de morbilidad y mortalidad en poblaciones de pacientes con VIH tratados con la misma. La HAART implica diversas combinaciones de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTI), inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (NNRTI) e inhibidores de proteasas (Pl). Las directrices actuales para terapia antirretroviral recomiendan dicho régimen de terapia de combinación triple incluso para el tratamiento inicial. Sin embargo, estas terapias con múltiples fármacos no siempre son eficaces y nunca eliminan completamente el VIH. Se ha informado que la mitad de los pacientes que reciben terapia de combinación anti-VIH no responden totalmente al tratamiento, principalmente debido a la resistencia del virus a uno o más fármacos usados. El cambio a combinaciones alternativas proporciona normalmente alivio temporal pero cualquier forma de tratamiento a largo plazo fracasará al final debido al desarrollo de resistencia a múltiples fármacos. Además, se ha mostrado que el virus resistente se traslada a individuos recién infectados, dando como resultado opciones de terapia muy limitadas para estos pacientes sin tratamiento con fármacos.

Por lo tanto, existe una necesidad continua de nuevas combinaciones de fármacos que sean eficaces frente al VIH. En estas nuevas combinaciones se necesitan nuevos tipos de inhibidores del VIH, que difieran en estructura química y perfil de actividad. Por lo tanto, el hallazgo de tales principios activos nuevos es un objetivo a conseguir altamente deseable.

La presente invención proporciona una serie nueva particular de derivados de pirimidina sustituida con bisarilo que pueden encontrar uso en la terapia para el VIH, en particular como un nuevo componente de combinaciones de fármacos. El documento de patente WO-OO/27825 describe en particular pirimidinas sustituidas con bisarilo que tienen propiedades de inhibición de la replicación del VIH. Los compuestos de la presente invención se comportan de una forma superior en términos de propiedades de inhibición de la replicación del VIH y muestran aumento de la capacidad para inhibir la replicación de cepas mutantes, en particular cepas que se han hecho resistentes a uno o más NNRTI conocidos, cuyas cepas se denominan cepas del VIH resistentes a fármaco o a múltiples fármacos.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula

las sales de adición farmacéuticamente aceptables; o las formas isoméricas de las mismas, en la que R1 es halo;

R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo Ci_6.

Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo Ci_4" define radicales hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1- butilo, 2-butilo, 2-metil-1 -propilo, y similares; "alquilo Ci_6" incluye radicales alquilo Ci_4 y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 o 6 átomos de carbono tales como 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 2-metil-1- butilo, 2-metil-1 -pentilo y similares. Entre los radicales alquilo C1-6 de interés se encuentran los radicales alquilo Ci-4.

El término halo incluye flúor, cloro, bromo e yodo.

CN

NH2

Los compuestos de la presente invención contienen un enlace N-óxido que se puede representar por NO, por N=, o por N+-' o, tal como se usa principalmente en la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, por N>.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquéllas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, tanto si son farmacéuticamente aceptables o no se incluyen dentro del ámbito de la presente invención.

La expresión "sales de adición farmacéuticamente aceptables" tal como se usa en el presente documento pretende comprender las formas de sales de adición ácida no tóxicas terapéuticamente activas, que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Las últimas se pueden obtener de forma conveniente por tratamiento de la forma de base con tales ácidos apropiados como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, mélico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. Por el contrario, la forma de sal se prevé convertir por tratamiento con álcali en la forma de base libre. Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones ácidos se pueden convertir en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas, terapéuticamente activas, por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas.

La expresión sal de adición también comprende los hidratos y formas de adición de disolvente que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). los ejemplos de tales formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus sales de adición ácida pueden contener uno o más centros de quiralidad y existen como formas estereoquímicamente isoméricas. Pueden existir estereoisómeros cuando R2 y R3 son alquilo C4-6. La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas" tal como se usa en el presente documento define todas las formas estereoisoméricas posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I), y sus sales de adición. Se pretende que las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) se incluyan dentro del alcance de la presente invención.

Los subgrupos preferentes de compuestos son los compuestos de fórmula (I) tal como se ha especificado anteriormente, o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificada en el presente documento, en la que R1 es cloro o bromo, más preferentemente en la que R1 es bromo.

Otros subgrupos preferentes de compuestos son los compuestos de fórmula (I) tal como se ha especificado anteriormente, o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificada en el presente documento, en la que R2 y R3 son alquilo C1-4, más preferentemente en la que R2 y R3 son alquilo C1-2, todavía más preferentemente en la que R2 y R3 son metilo.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 es bromo y R2 y R3 son metilo son de interés en particular.

En general, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por N-oxidación de los compuestos correspondientes de fórmula (II) usando procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno terciario en su forma de N- óxido.

(») (I)

La reacción de /V-oxidación para preparar los compuestos de fórmula (I) se puede realizar haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (II) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo peróxido sódico, peróxido potásico; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxi ácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético,

alquilhidroperóxidos, por ejemplo hidro-peróxido de tere-butilo. Es preferente el ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (m-CPBA). La reacción de N-oxidación normalmente se realiza en un disolvente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula

CN

©

una sal de adición farmacéuticamente aceptable; o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que R1 es halo;

R2 y R3 cada uno independientemente son alquilo Ci_6.

2. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1 en el que R1 es cloro o bromo.

3. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicación 1 en el que R1 es bromo.

4. Un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que R2 y R3 son metilo.

5. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4 para uso como una medicina.

7. Un proceso para preparar una composición de acuerdo con la reivindicación 5, comprendiendo el proceso mezclar íntimamente el principio activo y el vehículo.