Derivados de dihidroindeno, su preparación y su uso como medicamentos.

Derivados de dihidroindeno, su preparación y su uso como medicamentos.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de dihidroindeno que tienen una gran afinidad por receptores sigma, especialmente receptores sigma-1, así como al procedimiento para la preparación de las mismas, a composiciones que las comprenden, y a su uso como medicamentos.

Derivados de dihidroindeno, su preparación y su uso como medicamentos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos derivados de dihidroindeno que tienen una gran afinidad por receptores sigma, especialmente receptores sigma-1, así como al procedimiento para la preparación de las mismas, a composiciones que las comprenden, y a su uso como medicamentos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha visto ayudada enormemente en los últimos años por una mejor comprensión de la estructura de las proteínas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades diana. Una clase importante de estas proteínas son los receptores sigma (c) , receptores de la superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que pueden estar relacionados con los efectos disfóricos, alucinógenos y cardioestimulantes de los opioides. A partir de estudios de la biología y función de receptores sigma, se han presentado pruebas de que los ligandos de receptores sigma pueden ser útiles en el tratamiento de psicosis y trastornos del movimiento tales como distonía y discinesia tardía, y alteraciones motoras asociadas con corea de Huntington o síndrome de Tourette y en enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355) . Se ha observado que el ligando de receptores sigma conocido rimcazol muestra clínicamente efectos en el tratamiento de psicosis (Sny der, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatr y 1989, 1, 7) . Los sitios de unión sigma tienen afinidad preferente por los isómeros dextrógiros de ciertos benzomoríanos opiáceos, tales como (+) SKF 10047, (+) ciclazocina y (+) pentazocina y también por algunos narcolépticos tales como haloperidol.

“El/los receptor (es) sigma” tal como se usa en esta solicitud se conoce (n) bien y se define (n) usando la siguiente cita: Este sitio de unión representa una proteína típica diferente de receptores de opioides, NMDA, dopaminérgicos y otras familias de receptores de hormonas o neutrotransmisores conocidos (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001) ) .

El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden diferenciarse por isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacoactivos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (c-1) , y tiene afinidad micromolecular por el sitio sigma 2 (c-2) . El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos.

El receptor sigma-1 es un receptor de tipo no opiáceo expresado en numerosos tejidos de mamíferos adultos (por ejemplo, sistema nervioso central, ovarios, testículos, placenta, glándula suprarrenal, bazo, hígado, riñón, tubo digestivo) así como en el desarrollo embrionario a partir de sus fases más tempranas, y está implicado aparentemente en un gran número de funciones fisiológicas. Se ha descrito su alta afinidad por diversos compuestos farmacéuticos, tal como por SKF-10047, (+) -pentazocina, haloperidol y rimcazol, entre otros, ligandos conocidos con actividad analgésica, ansiolítica, antidepresiva, antiamnésica, antipsicótica y neuroprotectora. El receptor sigma-1 es de gran interés en farmacología en vista de su posible papel fisiológico en procesos relacionados con analgesia, ansiedad, adicción, amnesia, depresión, esquizofrenia, estrés, neuroprotección y psicosis [Kaiser et al (1991) Neurotransmissions 7 (1) : 1-5], [Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355] y [Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218].

El receptor sigma-2 también se expresa en numerosos tejidos de mamíferos adultos (por ejemplo, sistema nervioso, sistema inmunitario, sistema endocrino, hígado, riñón) . Los receptores sigma-2 pueden ser componentes de una nueva ruta de apoptosis que puede desempeñar un papel importante en la regulación de la proliferación celular o en el desarrollo celular. Esta ruta parece consistir en receptores sigma-2 unidos a membranas intracelulares, ubicadas en orgánulos que almacenan calcio, tales como el retículo endoplasmático y las mitocondrias, que también tienen la capacidad de liberar calcio a partir de estos orgánulos. Las señales de calcio pueden usarse en la ruta de señalización para células normales y/o en la inducción de la apoptosis.

Los agonistas de los receptores sigma-2 inducen cambios en la morfología celular, apoptosis en varios tipos de líneas celulares y regulan la expresión de ARNm de p-glicoproteína, de modo que pueden ser potencialmente útiles como agentes antineoplásicos para el tratamiento del cáncer. De hecho, se ha observado que agonistas de los receptores sigma-2 inducen la apoptosis en líneas celulares de tumor mamario resistentes a agentes antineoplásicos comunes que dañan el ADN.

Además, los agonistas de receptores sigma-2 potencian los efectos citotóxicos de estos agentes antineoplásicos a concentraciones en las que el agonista no es citotóxico. Por tanto, pueden usarse agonistas de receptores sigma-2 como agentes antineoplásicos a dosis que inducen la apoptosis o a dosis subtóxicas en combinación con otros agentes antineoplásicos para revertir la resistencia al fármaco, permitiendo de ese modo usar dosis inferiores del agente antineoplásico y reducir considerablemente sus efectos adversos.

Los antagonistas de receptores sigma-2 pueden prevenir los efectos secundarios motores irreversibles provocados por agentes neurolépticos típicos. De hecho, se ha encontrado que antagonistas de receptores sigma-2 pueden ser útiles como agentes para mejorar los efectos de debilitamiento de la discinesia retardada que aparecen en pacientes debido a tratamiento crónico de psicosis con fármacos antipsicóticos típicos, tales como haloperidol. Los receptores sigma-2 también parecen desempeñar un papel en ciertos trastornos degenerativos en los que el bloqueo de estos receptores podría ser útil.

No se conocen ligandos sigma endógenos, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacológicos mediados por sitios sigma incluyen modulación de la función del receptor de glutamato, respuesta a neurotransmisores, neuroprotección, comportamiento y cognición (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86) . La mayoría de los estudios han dado a entender que los sitios de unión sigma (receptores) son elementos plasmalémicos de la cascada de transducción de señales. Se han evaluado como antipsicóticos fármacos que se ha notificado que son ligandos sigma selectivos (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077) . La existencia de receptores sigma en el SNC, sistemas inmunitario y endocrino ha sugerido la probabilidad de que puedan servir como vínculo entre los tres sistemas.

En vista de las posibles aplicaciones terapéuticas de agonistas o antagonistas del receptor sigma, se ha dirigido un gran esfuerzo a encontrar ligandos selectivos. Se han descrito diferentes ligandos de receptores sigma.

Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO2007/098961 describe derivados de 4, 5, 6, 7tetrahidrobenzo[b]tiofeno que tienen actividad farmacológica hacia el receptor sigma.

También se dieron a conocer derivados de espiro[benzopirano] o espiro[benzofurano] en el documento EP1847542 así como derivados de pirazol (documento EP1634873) con actividad farmacológica sobre receptores sigma.

El documento WO2009071657 también describe compuestos triazólicos tricíclicos que tienen buena actividad frente a receptores sigma.

El documento WO2007054257 describe derivados de indeno con actividad sobre el receptor 5-HT6, sin embargo estos derivados son diferentes a los de la presente invención ya que además de ser indenos y no dihidroindenos como en la presente invención, se muestran siempre sustituidos con grupos sulfonamida en el benzeno del indeno.

No obstante, existe todavía una necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica hacia el receptor sigma, que sean tanto eficaces como selectivos, y que tengan buenas propiedades de cómo fármaco, es decir, buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, distribución, metabolismo y excreción.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención da a conocer compuestos novedosos con gran afinidad por receptores sigma que podrían usarse para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con sigma.

Específicamente, son un objeto de la presente invención los derivados de dihidroindeno de fórmula general (I) :

(I)

Otro objeto de la invención son los diferentes procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula general (I) .

Otro objeto de la invención se refiere al uso de tales compuestos de fórmula general (I) para... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I) :

R1

(I)

donde R1, R2 y R3 representan independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un radical alifático C1-C6 linear o ramificado, saturado o insaturado con la condición de que R1 y R2 sean siempre idénticos;

R4 y R5 representan independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un radical alifático C1-C6 linear o ramificado, saturado o insaturado;

o alternativamente R4 y R5 forman un heterociclo de 5 o 6 miembros que además de los dos átomos de N puede contener uno o más heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;

R6 representa un átomo de hidrógeno o un radical alifático C1-C6 linear o ramificado, saturado o insaturado;

R7 representa un grupo arilo o heteroarilo que puede estar unido al indeno mediante un átomo de carbono o un heteroátomo.

o un solvato, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1, R2 y R3 representan un átomo de hidrógeno.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 y R5 representan un átomo de hidrogeno o R4 y R5 forman conjuntamente un heterociclo de 5 miembros.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 representa un átomo de hidrógeno.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R7 representa un fenilo.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R1, R2 y R3 representan un átomo de hidrógeno; R4 y R5 representan un átomo de hidrogeno o R4 y R5 forman conjuntamente un heterociclo de 5 miembros; R6 representa un átomo de hidrógeno; y R7 representa un fenilo;

o un solvato, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, seleccionado del grupo que consiste en:

[1] Bromohidrato de 2- (2- (4-fenil-2, 3-dihidro-1H-inden-1-iliden) hidrazinil) -4, 5-dihidro-1H-imidazol,

[2] Clorhidrato de 2- (4-fenil-2, 3-dihidro-1H-inden-1-iliden) hidrazinocarboximidamida o una sal farmacéuticamente aceptable, un isomero, un profármaco o un solvato del mismo,

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso como medicamento.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o estado mediado por receptores sigma.

10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que la enfermedad o el estado es dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que la alodinia es alodinia mecánica o alodinia 5 térmica.

12. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que el dolor neuropático es hiperpatía.

13. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que la enfermedad es diarrea, trastornos lipoproteicos,

hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migraña, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, glaucoma, déficits de aprendizaje, memoria y atención, trastornos de la cognición, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer, estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación o enfermedades autoinmunitarias.

14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) :

R4

R5 N

N R6

NHN

R3

R2

R7 R1

(I)

donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento la reacción entre un compuesto de formula general (II) :

O

(II)

y un compuesto de formula general (III) : 45

R4 N

R5N

H2NHN

R6

(III)

en un disolvente orgánico y en un medio ácido.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o un solvato, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, adyuvante, aditivo, portador farmacéuticamente aceptable.