Derivados de aminoalcanoles, método de obtención de aminoalcanoles y su uso.

Un derivado de aminoalcanol, seleccionado del grupo que comprende:

R,S-2N-[(2-cloro-6-metilfenoxi)etil]amino-1-butanol (26)

Hidrocloruro de R,S-2N-[(2-cloro-6-metilfenoxi)etil]amino-1-butanol (26a)

R-(-)-2N-[(2-cloro-6-metilfenoxi)etil]amino-1-butanol (27)

Hidrocloruro de R-(-)-2N-[(2-cloro-6-metilfenoxi)etil]amino-1-butanol (27a)

S-(+)-2N-[(2-cloro-6-metilfenoxi)etil]amino-1-butanol (28)

R,S-2N-[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino-1-propanol (60)

R-(+)-2N-[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino-1-propanol (61)

S-(-)-2N-[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino-1-propanol (62)

R,S-1N-[(2-cloro-6-metilfenoxi)acetil]amino-2-butanol (72)

Derivados de aminoalcanoles, método de obtención de aminoalcanoles y su uso

El objetivo de la invención es un grupo de nuevos derivados de aminoalcanoles, más específicamente [(fenoxijalquiljaminoalcanoles y [(fenoxijaciljaminoalcanoles, su método de obtención y su uso para la producción de una medicina que se usa en la profilaxis, prevención y/o tratamiento de enfermedades o síntomas que tienen antecedentes neurológicos y para la producción de una medicina con actividad anticonvulsiva, que se usa en convulsiones de diverso origen, también en el sistema límbico, en convulsiones mioclónicas o inducidas por sonido, en epilepsia psicomotor, así como para aliviar el dolor neuropático o inflamatorio.

La revisión de la bibliografía relativa a la actividad biológica en un grupo de aminoalcanoles indica la posibilidad de seleccionar compuestos que revelan propiedades anticonvulsivas, por ejemplo, entre fármacos que estabilizan el potencial eléctrico de células que exhiben su propia actividad eléctrica. El propranolol sirve como un ejemplo, ya que exhibe propiedades beneficiosas en el tratamiento de la hipertensión y la arritmia, así como revela propiedades de prevención de algunos tipos de convulsiones [1], Se puede ver un perfil similar con mexiletina que exhibe protección en MES, ScMeT y convulsiones inducidas por sonido [2], Es importante, que el mecanismo responsable de la inhibición de las convulsiones tanto en propranolol como mexiletina es principalmente la inhibición de los canales de sodio dependientes del voltaje, mientras que en el tratamiento de la arritmia ambos fármacos actúan de forma diferente: vía el antagonismo de los receptores (3-adrenérgicos o vía la abertura de los canales de potasio, respectivamente [3], Sin embargo, la capacidad de uso de mexiletina en el tratamiento de la epilepsia es muy baja debido al hecho de que disminuye el umbral de convulsión en una dosis no muy por encima del ED5o (MES convulsiones máximas por electrochoque, ratones, intraperitoneal) a pesar de inhibir las convulsiones focales. Esta actividad provoca la necesidad de realizar el ensayo de la extensión del umbral tónico (ETT) en ensayos farmacológicos preliminares para todas las substancias de estructura similar, que revelan actividad anticonvulsiva, para excluir esta actividad pro-convulsiva perjudicial [4], Además, en el tratamiento de la epilepsia, no es apropiado usar fármacos como propranolol o mexiletina que también exhiben actividad en el corazón. Por lo tanto, se deben modelar nuevas estructuras de tal modo, que sean activas sólo en el Sistema Nervioso Central (SNC), sin interferir en el Sistema Cardiovascular (CVS).

Se conocen compuestos exluidos de la disolución objetivo de los siguientes documentos: Preliminary evaluation of anticonvulsant activity of some aminoalkanol derivatives 15th International Symposium Molecular and Physiological Aspects of Regulatory Processes of the Organism, Cracow, June 1-2, 26, Anna M. Waszkielewicz, Marek Cegla, Henryk Marona; Synthesis and Anticonvulsant Activity of 1,2-Aminoalkanol Derivatives Acta Poloniae Phamaceurica - Drug Res., 55, 487-498, 1998 Marona H., Antkiewicz-Michaluk L.; Preliminary Evaluation of Anticonvulsant Activity of Some Aroxiacetamides and Aroxiethylamines Acta Pol. Pharm.- Drug Res. 62: 345-352, 25:D5: Marona H., Waszkielewicz AM, Szneler E. y la solicitud de patente polaca No. P 319 557 Marona Henryk, Filipek Barbara, Uniwersytet Jagiellonski Collegium Medicum, Polish Patent Office 1997.

Por lo tanto, el propósito básico de la invención era crear nuevos compuestos químicos que son útiles en terapia, especialmente en el tratamiento o prevención de enfermedades o síntomas de antecedentes neurológicos. La invención se refiere a un grupo de derivados de aminoalcanol substituido, preferentemente [(fenoxi)alquil]- y [(fenoxi)acetil]-aminoalcanoles, sus sales farmacéuticamente aceptables, capaces para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades de antecedentes neurológicos. Los nuevos compuestos descritos en la solicitud de patente, exhiben actividad anticonvulsiva en varios modelos de convulsiones, entre incluyen convulsiones máximas por electrochoque (MES, ratones, ratas), convulsiones por kindling del hipocampo (ratas), y contienen algunos elementos de las estructuras (restos de aminoalcanol, grupo aroxialquilo) de algunos fármacos conocidos usados en el tratamiento de la arritmia (propranolol, mexiletina), que exhiben probada actividad anticonvulsiva [1, 2]. La característica típica común de la actividad de las nuevas substancias, así como de los fármacos antiarrítmicos mencionados es la influencia sobre las células que exhiben su propia actividad eléctrica (células nerviosas). Sin embargo, los fármacos antiarrítmicos actúan central y periféricamente, y los compuestos presentados en la invención - debido a su lipofilia -principalmente dentro del SNC.

Se ha logrado en la presente invención la realización de tal objetivo declarado y la solución de los problemas relacionados con la profilaxis, prevención y/o tratamiento de enfermedades o síntomas de antecedentes neurológicos. Fue inesperado que tal propósito definido se ha logrado con la invención presentada.

El objeto de estudio de la invención es un derivado de aminoalcanol, seleccionado del grupo que comprende:

R,S-2N-[(2-cloro-6-metilfenoxi)etil]amino-1-butanol (26)

Hidrocloruro de R,S-2N-[(2-cloro-6-metilfenoxi)etil]amino-1-butanol (26a)

R-(-)-2N-[(2-cloro-6-metilfenoxi)etil]amino-1-butanol (27)

Hidrocloruro de R-(-)-2N-[(2-cloro-6-metilfenoxi)etil]amino-1-butanol (27a)

S-(+)-2N-[(2-cloro-6-metilfenoxi)etil]am¡no-1-butanol (28)

R,S-2N-[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino-1 -propanol (6)

R-(+)-2N-[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino-1 -propanol (61)

S-(-)-2N-[(2,6-dimetilfenoxi)acetil]amino-1-propanol (62)

R,S-1 N-[(2-cloro-6-metilfenoxi)acetil]am¡no-2-butanol (72)

Otro objeto de estudio de la invención es el uso del compuesto como se describe anteriormente para la producción de una medicina que se usa en la profilaxis, prevención y/o tratamiento de enfermedades o síntomas de antecedentes neurológicos.

Preferentemente, la enfermedad o síntoma de antecedentes neurológicos es una epilepsia, especialmente epilepsia gran-mal, epilepsia psicomotora, convulsiones focales, estado epiléptico, convulsiones mioclónicas o convulsiones de diverso origen (sonido, luz, estímulo químico, de origen genético, daño neuronal), así como dolor neuropático o inflamatorio.

Preferentemente, la medicina producida es un analgésico, antiinflamatorio, anticonvulsivo o antiepiléptico.

Preferentemente, la enfermedad o síntoma es dolor neuropático, que incluye dolor de diversa etiología: neuropatía diabética, dolor de cáncer, neuropatía de SIDA, lesión de la médula espinal, dolor de miembro fantasma, o fibromialgia.

Otro objetivo de la invención es un método para obtener derivados de aminoalcanoles, caracterizado por el hecho de que la N-alquilación de dichos aminoalcanoles con bromuros de (fenoxi)alquilo se efectúa añadiendo ,1-,15 mol del apropiado bromuro de (fenoxi)etilo o de 3-(fenoxi)propilo a un matraz de 1 mi, a continuación ,1-,15 mol del aminoalcanol apropiado y un exceso de K2CO3 anhidro, a continuación la mezcla se calienta en tolueno a reflujo durante alrededor de 3-15 h, y se deja enfriar, después se añade gel de sílice y la mezcla se calienta de nuevo, el gel y el KBr precipitado se separan por filtración y la mezcla restante se destila en forma de un residuo aceitoso, a continuación se añade HCI al 1-2% y carbono activo y la mezcla se calienta, después, la suspensión se separa por filtración y el filtrado se alcaliniza con NaOH al 5-2% para precipitar la base libre, que se extrae con benceno o tolueno, la fase orgánica se seca (MgS4 anhidro), y el disolvente orgánico se separa por destilación hasta un residuo aceitoso, que se cristaliza.

Otro objeto de estudio de la invención es el método de obtener aminoalcanoles, caracterizado por el hecho de que se efectúa la N-acetilación de dichos aminoalcanoles o hidrocloruro de ásteres de aminoácidos con el uso de cloruro del apropiado ácido (fenoxi)alcanoico en un medio bifásico (tolueno/agua) con presencia de K2CO3, en el que se ponen en un matraz ,15-,25 mol del apropiado aminoalcanol en 3 mi de tolueno, se añade un exceso de K2CO3 disuelto en 5 mi de agua, la mezcla se enfría y se pone en un agitador, a continuación se añade a la mezcla en pequeñas cantidades una disolución del apropiado cloruro de ácido (fenoxi)acético en tolueno, y la emulsión se deja sobre el agitador durante alrededor de ,5 h y después se calienta, después de enfriar la fase orgánica se separa y se seca con... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de aminoalcanol, seleccionado del grupo que comprende: R,S-2N-[(2-cloro-6-metilfenoxi)etil]amino-1-butanol (26)

Hidrocloruro de R,S-2N-[(2-cloro-6-metilfenoxi)etil]amino-1-butanol (26a) R-(-)-2N-[(2-cloro-6-metilfenox¡)et¡l]am¡no-1-butanol (27)

Hidrocloruro de R-(-)-2N-[(2-cloro-6-metilfenoxi)etil]amino-1-butanol (27a) S-(+)-2N-[(2-cloro-6-metilfenoxi)etil]amino-1-butanol (28)

R,S-2N-[(2,6-dimet¡lfenox¡)acet¡l]amino-1 -propanol (6)

R-(+)-2N-[(2,6-dimet¡lfenox¡)acet¡l]amino-1 -propanol (61)

S-(-)-2N-[(2,6-dimet¡lfenox¡)acet¡l]amino-1 -propanol (62)

R,S-1 N-[(2-cloro-6-metilfenox¡)acet¡l]am¡no-2-butanol (72)

2. El uso del compuesto según la reivindicación 1 para la producción de una medicina que se usa en la profilaxis, prevención y/o tratamiento de enfermedades o síntomas de antecedentes neurológicos.

3. El uso según la reivindicación 2, en el que una enfermedad o síntoma de antecedentes neurológicos es una epilepsia, especialmente epilepsia gran-mal, epilepsia psicomotora, convulsiones focales, estado epiléptico, convulsiones mloclónicas o convulsiones de diverso origen (sonido, luz, estímulo químico, origen genético, daño neuronal), así como dolor inflamatorio o neuropático.

4. El uso según la reivindicación 2, en el que la medicina producida es un analgésico, antiinflamatorio, antlconvulslvo o antiepiléptico.

5. El uso según la reivindicación 2, en el que una enfermedad o síntoma es dolor neuropático, que incluye dolor de diversa etiología: neuropatía diabética, dolor de cáncer, neuropatía de SIDA, lesión de la médula espinal, dolor de miembro fantasma, o fibromialgia.

6. Un método de obtener derivados de aminoalcanoles según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que se realiza la N-alquilación de dichos aminoalcanoles con apropiados bromuros de (fenoxi)alquilo, añadiendo ,1-,15 mol del apropiado bromuro de (fenoxi)etilo en un matraz de 1 mi, a continuación ,1-,15 mol del apropiado aminoalcanol y un exceso de K2C3 anhidro, a continuación la mezcla se calienta en tolueno a reflujo durante alrededor de 3-15 h, y se deja enfriar, después se añade gel de sílice y la mezcla se calienta de nuevo, el gel y el KBr precipitado se separan por filtración y la mezcla restante se destila en forma de un residuo aceitoso, a continuación se añade HCI al 1-2% y carbón activo y la mezcla se calienta, después, la suspensión se separa por filtración y el filtrado se alcaliniza con NaOH al 5-2% para precipitar la base libre, que se extrae con benceno o tolueno, la fase orgánica se seca (MgS4 anhidro), y el disolvente orgánico se separa por destilación hasta un residuo aceitoso, que se cristaliza.

7. Un método de obtener aminoalcanoles según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que se realiza la N-acetilación de dichos aminoalcanoles con el uso de cloruro del apropiado ácido (fenoxi)alcanoico en un medio bifásico (tolueno/agua) con presencia de K2C3, en el que se ponen en un matraz ,15-,25 mol del apropiado aminoalcanol en 3 mi de tolueno, se añade un exceso de K2C3 disuelto en 5 mi de agua, la mezcla se enfría y se pone en un agitador, a continuación se añade a la mezcla en pequeñas cantidades una disolución del apropiado cloruro de ácido (fenoxi)acético en tolueno, y la emulsión se deja sobre el agitador durante alrededor de ,5 h y después se calienta, después de enfriar la fase orgánica se separa y se seca con MgS4 anhidro, a continuación el disolvente se separa por destilación, y el residuo se cristaliza en forma de un precipitado blanco del derivado apropiado.