Derivados de 2-oxo-piperidinilo.

Derivados de 2-oxo-piperidinilo según la fórmula I, sus isómeros geométricos,

enantiómeros, diasterómeros y mezclas, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.**Fórmula**

en donde

X es o bien CH o N; Y es o bien -NR4- o -CH≥CH-; con la condición que X es N cuando Y es -NR4-;

n es un número entero seleccionado de 1, 2 o 3; m es 1 o 2;

R1 es un alquilo C1-6, sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heterociclo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido; o R1 es un resto -O-R2;

R2 es un alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido o halógeno; y

R4 es hidrógeno o alquilo C1-4;

en donde "sustituido" significa que "alquilo", "arilo" y "heteroarilo" pueden opcionalmente estar sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6 o alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, arilo, heteroarilo, alcoxi, halógeno, ciano, hidroxi, mercapto, nitro, amido, y acilo.

Derivados de 2-oxo-piperidinilo Introducción

La invención presente se refiere a derivados de 2-oxo-piperidinilo, su preparación así como sus usos en el tratamiento de la migraña.

La migraña, con una prevalencia de ±1% en la población general, se sitúa como una de las enfermedades más debilitantes por la OMS y representa una carga significativa para la sociedad en términos de costes indirectos debido a las pérdidas en los ingresos. En la comunidad europea se pierden 6. días de trabajo/día debido a los que sufren de migraña. La migraña es muy insuficientemente diagnosticada e insuficientemente tratada. Hay dos tipos de tratamiento: el tratamiento agudo busca abortar un dolor de cabeza en curso y el tratamiento preventivo o profiláctico tiene como objeto disminuir la frecuencia y gravedad de los episodios de dolor de cabeza. Tratamientos agudos y profilácticos generalmente se prescriben por médicos generales y especialistas, respectivamente. Los puntos de referencia para el tratamiento agudo y profiláctico son los triptanos y topiramato, respectivamente. Ambos enfoques tienen necesidades médicas no cubiertas claras en términos de eficacia (en general sólo del 5 al 65% de los pacientes se sienten aliviados por estos tratamientos) y efectos secundarios (experimentados por un 4-5% de los pacientes).

El dolor de cabeza de migraña resulta de la vasodilatación de los vasos sanguíneos craneales, asociada con la actividad neuronal exarcebada del complejo del trigémino, lo que conduce a la sensibilización periférica (inflamación neurogénica acompañada de la liberación de CGRP, un potente vasodilatador) y subsecuente sensibilización central (hiper-respuesta de las neuronas en el núcleo caudal del trigémino lo que aumenta la trasmisión de señales de dolor). El mecanismo de acción de los tratamientos agudos actuales se centra en gran parte en contrarrestar la vasodilatación (por ejemplo, todos los triptanos son agonistas de 5-HT-ib/d/e/f que inducen vasoconstrición; los antagonistas de CGRP también están aprobados para la terapia aguda, después de haber mostrado una eficacia comparable a la de los triptanos, mientras que los inhibidores de la NO se están evaluando en ensayos clínicos). Los analgésicos comunes son poco eficaces en la migraña. Mecanismos de acción de los tratamientos preventivos incluyen la elevación del umbral de activación de la migraña, la mejora de la antl-nocicepción, la inhibición de la depresión cortical propagadora (un fenómeno que precede al dolor de cabeza y que consiste en una ola de hiperactividad neuronal seguido de depresión neuronal; esta ola se mueve a través del cerebro a una velocidad de aproximadamente 2-3 mm/minuto y se especula que es la base del aura experimentada por el 3% de pacientes con migraña), la inhibición de la sensibilización periférica y central, el bloqueo de la Inflamación neurogénica y la modulación de los tonos simpáticos, parasimpáticos o serotoninérgicos. El topiramato, valproato y los antagonistas beta-adrenérgicos son los fármacos orales aprobados por la FDA para el tratamiento profiláctico de la migraña. En el último año se les han unido las inyecciones intramusculares craneales de onabotullnumtoxln A (Botox®). Otros fármacos que se usan sin aprobación específica de la indicación incluyen antagonistas de 5-HT (5-HT2, poco selectivos), antagonistas del calcio y antidepresivos (ninguno es activo en el tratamiento agudo de la migraña).

La migraña, la depresión y los trastornos del sueño se caracterizan por una disfunción de los niveles y trasmisión de la serotonina. Comparten patrones de ritmicidad en su ocurrencia y a menudo se asocian como co-morbilidad, lo que sugiere mecanismos subyacentes parcialmente comunes. Evidencia en la bibliografía demuestra que los antagonistas de 5-HT7 tienen una eficacia prometedora en modelos preclínicos de depresión (Wesolowska et al., Effect of the selective 5-HT7 receptor antagonist SB 26997 in animal models of anxiety and depresslon, Neuropharmacology, 26, 51 578-586) y trastornos del sueño (Shelton et al. "5-HT7 receptor deletlon enhances REM sleep suppression induced by selective serotonin reuptake inhibitors, but not by direct stimulation of 5-HT1A receptor" Neuropharmacology 29, 56, 448-454).

Los receptores 5-HT7 pertenecen a la gran familia de receptores de serotonina compuesta de 14 miembros. Los receptores 5-HT7 están distribuidos en el sistema nervioso central donde están muy expresados en el tronco cerebral, hipotálamo, tálamo e hipocampo. En la periferia, se detectan niveles altos en el intestino y arterias, mientras que se miden niveles mucho más bajos en el corazón. Experimentos preclínicos con SB-26997, un supuestamente antagonista selectivo de 5-HT7, y datos de knock-out muestran evidencia convincente de la participación de los receptores 5-HT7 en la regulación del estado de ánimo, sueño y ritmo circadiano (Shelton et al. "5-HT7 receptor deletion enhances REM sleep suppression induced by selective serotonin reuptake inhibitors, but not by direct stimulation of 5-HT1A receptor" Neuropharmacology 29, 56 448-454). También ha sido claramente demostrado que los receptores 5-HT7 inducen la vasodilatación de los vasos sanguíneos incluyendo las arterias cerebrales (Terrón, J.A., Br J Pharmacol, 1997, 121 :563-571 "Role of 5-HT7 receptors in the long lasting hypotensive response induced by 5-hydroxytryptamine in the rat"). La vasodilatación de los vasos sanguíneos cerebrales es un evento temprano en la cascada que conduce a los dolores de cabeza de migraña. Por lo tanto, se espera que la inhibición de la vasodilatación inducida por la serotonina de los antagonistas de 5-HT7 proporcione alivio del dolor de la migraña. Estas observaciones llevaron a Terrón a formular una hipótesis original sobre la posible función de los receptores 5-HT7 en la migraña ((Terrón, J.A., 22, Eur. J. Pharmacol., 439:1-11 "Is the 5- HT7 receptor involved in the pathogenesis and prophylactic treatment of migraine?").

Los antagonistas de5-HT7 se espera que tengan eficacia en el tratamiento profiláctico (y potencialmente en el agudo) de la migraña mediante:

1) Prevención de la vasodilatación inducida por serotonina de los vasos sanguíneos craneales (Matthys, A., et al., Role of the 5-HT7 receptor in the central nervous system: from current status to future perspectives. Molecular Neurobiology, 211; Leopoldo, M., et al., Serotonin 5-HT7 receptor agents: Structure-activity relationships and potential therapeutic applications in central nervous system disorders. Pharmacology & Therapeutics, 211, 129, 12-148; Hedlund, P. B., The 5-HT7 receptor and disorders of the nervous system: an overview. Psychopharmacology, 29, 26, 345-354.). Contrariamente a los triptanos, los antagonistas de 5-HT7 revertirían una vasodilatación preexistente, sin producir vasoconstricción por sí mismos. Esto haría a los antagonistas de 5-HT7, al contrario que los triptanos, compatibles con el uso crónico y por tanto con el tratamiento profiláctico.

2) Inhibición de la sensibilización periférica y central. La inhibición de la inflamación neurogénica por SB-26997, un antagonista del receptor 5-HT7 de referencia y por nuestros compuestos más avanzados se ha observado en el modelo de migraña de extravasación de proteínas plasmática (PPE). En este modelo en rata de la migraña, la extravasación de la proteína dural está inducida por la estimulación eléctrica del ganglio trigémino. Los antagonistas de 5-HT7 fueron tan eficaces como el sumatriptan y el topiramato en la reducción de la extravasación de la proteína. Adicionalmente, un estudio reciente demostró que SB-26997 inhibe la liberación de CGRP después de la estimulación eléctrica del ganglio trigémino (Wang et al., "Selective Inhibition of 5-HT7 Receptor Reduces CGRP Release in an Experimental Model for Migraine", Headache, 21, 5, 579-587), dando más apoyo a la eficacia potencial de los antagonistas de 5-HT7en el tratamiento de la migraña.

Aunque se ha demostrado que los triptanos reducen la sensibilización periférica y central así como que contrarestan la vasodilatación, su uso crónico para el tratamiento profiláctico está excluido por sus efectos secundarios cardiovasculares, principalmente debido a su vasoconstricción activa. Los antagonistas de 5-HT7 no provocan vasoconstricción pero previenen activamente la vasodilatación y no deberían sufrir de las mismas limitaciones que los triptanos durante la administración crónica (un estudio interno ha demostrado que SB-26997 no induce constricción de la arteria coronaria humana; el sumatriptan usado como un comparador lo hizo).EI topiramato, el estándar actual de la terapia, así como otros fármacos usados en el tratamiento profiláctico sufren de efectos secundarios... [Seguir leyendo]

1. Derivados de 2-oxo-piperidinilo según la fórmula I, sus isómeros geométricos, enantiómeros, diasterómeros y mezclas, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

R

O

(I)

R

en donde

X es o bien CH o N; Y es o bien -NR4- o -CH=CH-; con la condición que X es N cuando Y es -NR4-; n es un número entero seleccionado de 1, 2 o 3; m es 1 o 2;

R1 es un alquilo Ci_6, sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heterociclo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido; o R1 es un resto -O-R2;

R2 es un alquilo Ci_6 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido o no sustituido o halógeno; y R4 es hidrógeno o alquilo C1-4;

en donde "sustituido" significa que "alquilo", "arilo" y "heteroarilo" pueden opcionalmente estar sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1.6 o alquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, amino, arilo, heteroarilo, alcoxi, halógeno, ciano, hidroxi, mercapto, nitro, amido, y acilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula l-A,

en donde

X es o bien CH o N;

n es un número entero seleccionado de 1, 2 o 3; m es 1 o 2;

R1 es un alquilo Ci.6, sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heterociclo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-8, sustituido o no sustituido; o R1 es un resto -O-R2 en donde R2 es un alquilo Ci_6 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y

R3 es hidrógeno, alquilo C1.4 sustituido o no sustituido o halógeno.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula l-B,

(l-A)

(l-B)

en donde

n es un número entero seleccionado de 1, 2 o 3; m es 1 o 2;

R1 es un alquilo Ci_6, sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heterociclo sustituido o no sustituido, y un cicloalquilo C3-8, sustituido o no sustituido; o R1 es un resto -O-R2; en donde R2 es un alquilo Cve sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y

R4 es hidrógeno o alquilo Cm-

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1 es bencilo, 2- bromobencilo, tere-butilo, 2-metilpropilo, 2-fluoro-2-metilpropilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, propilo, fenilo, 2-carbamoilfenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-cianofenilo, 3- cianofenilo, 4-cianofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-(metilcarbamoil)fenilo, 2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenilo, 2-(pirrolidin-1- ilcarbonil)fenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, ciclohexilo, 4,4- difluorociclohexilo, piridin-2-ilo, 6-cianopiridin-2-ilo, 3-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 6-metoxipiridin-2-ilo, 6- metilpiridin-2-ilo, 6-(4-fluorofenil)piridin-2-ilo, 6-(propan-2-iloxi)piridin-2-ilo, 6-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-ilo, 6- trifluorometilpiridin-2-ilo, 6-(ciclobutiloxi)-piridin-2-ilo, 6-(difluorometoxi)piridin-2-ilo, 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 4-metoxipirimidin-2-ilo, 4-metil-1,3-tiazol-2-ilo, 4-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 1- acetilpiperidin-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula l-C,

en donde

X es o bien CH o N;

R1 es un alquilo C-m sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, y un cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido; o R1 es un resto -O-R2;

R2 es un alquilarilo Cm sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido; y

R3 es hidrógeno, alquilo Cm sustituido o no sustituido o halógeno.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula l-D,

en donde

X es o bien CH o N;

R1 es un alquilo Cm sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, un cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido; o R1 es un resto -O-R2; y

R2 es un alquilarilo Cm sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo sustituido o no sustituido.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula l-E,

en donde

X es o bien CH o N;

R1 es un alquilo C-m sustituido o no sustituido, un fenilo sustituido o no sustituido, un piridinilo sustituido o no sustituido, un pirimidinilo sustituido o no sustituido, un tiazolilo sustituido o no sustituido, un piperidinilo sustituido o no sustituido, un tetrahidropiranilo sustituido o no sustituido, un tetrahidrofuranilo sustituido o no sustituido, y un ciclohexilo sustituido o no sustituido; o R1 es un resto -O-R2; y

R2 es un bencilo sustituido o no sustituido, un fenilo sustituido o no sustituido, o un piridinilo sustituido o no sustituido; preferiblemente un bencilo o un fenilo sustituido o no sustituido.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado del grupo que comprende:

oxalato de (+)-2-(1-{2-[2-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]etil}p¡rrolldin-3-il)benzamida;

oxalato de N-met¡l-2-(1-{2-[2-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]et¡l}pirrolidin-3-il)benzamida;

oxalato de 2-(1-{2-[2-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]etil}pirrolidin-3-il)benzonitrilo;

oxalato de 2-(1-{2-[2-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]etil}piperidin-3-il)benzamida;

oxalato de 1-[2-(2-{3-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-1-il}etil)fenil]piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(2-metox¡fenil)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(4-metoxifenil)p¡rrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 1 -(2-{2-[3-(2-fluorofenil)pirrolidin-1 -il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 1 -(2-{2-[3-(2-clorofenil)pirrolidin-1 -il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

1-[2-(2-{3-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-¡l)fenil]pirrolidin-1-il}etil)fenil]piperidin-2-ona;

oxalato de (+)-2-(1-{2-[2-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]etil}pirrolidin-3-il)benzonitrilo;

oxalato de (-)-2-(1 -{2-[2-(2-oxopiperidin-1 -il)fenil]etil}pirrolidin-3-il)benzonitrilo;

1-{2-[2-(3-fenilp¡rrolidin-1-il)etil]fenil}piperidin-2-ona;

oxalato de 3-(1 -{2-[2-(2-oxopiperidin-1 -il)fenil]etil}pirrolidin-3-il)benzonitrilo;

oxalato de 4-(1-{2-[2-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]etil}pirrolidin-3-il)benzonitrilo;

(-)-1-[2-(2-{3-[2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]pirrolidin-1-il}etil)fen¡l]piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(2-metoxifenil)piperidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de (+)-1-(2-{2-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-¡l]etil}fen¡l)piperidin-2-ona;

oxalato de (-)-1-(2-{2-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-¡l]et¡l}fen¡l)piperid¡n-2-ona;

oxalato de 1 -[2-(2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]pirrolid¡n-1 -¡l}etil)fenil]piperidin-2-ona;

oxalato de 1 -(2-{2-[3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 1 -{2-[2-(3-fenilazetidin-1 -il)etil]fenil}p¡peridin-2-ona;

oxalato de 1 -(2-{2-[3-(3-fluorofenil)piperidin-1 -il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(3-metoxifenil)piperidin-1-¡l]et¡l}fen¡l)piper¡d¡n-2-ona;

oxalato de 1-{2-[2-(3-fenilpiperidin-1-il)etil]fenil}piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(4-dorofenil)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(3-dorofeml)pirrolidin-1-il]etil}feml)piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(benciloxi)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(4-fluorofenil)azetidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 3-(1-{2-[2-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]etil}azetidin-3-il)benzonitrilo;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(2-fluorofenil)azetidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 1-{2-[2-(3-cidohexilpirrolidin-1-il)etil]fenil}piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(2-hidroxifenil)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

dioxalato de 1-(2-{2-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

1-(2-{2-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[(3R)-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

trifluoroacetato de 1-(2-{2-[(3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[(3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 4-(1-{2-[2-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]etil}piperidin-3-il)benzonitrilo;

oxalato de (-)-4-(1-{2-[2-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]etil}pirrolidin-3-il)benzonitrilo;

oxalato de (+)-4-(1-{2-[2-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]etil}pirrolidin-3-il)benzonitrilo;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(2-metoxifenil)azetidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(3-fluorofenil)azetidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(3,4-difluorofenil)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(3-metoxifenil)azetidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 1-{2-[2-(3-bencilpirrolidin-1-il)etil]fenil}piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(2-metoxifenoxi)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

4-(1-{2-[2-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]etil}pirrolidin-3-il)oxi]benzonitrilo;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

1-{2-[2-(3-bencilazetidin-1-il)etil]fenil}piperidin-2-ona;

1- (2-{2-[3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

trifluoroacetato de 1-(2-{2-[3-(4,4-difluorociclohexil)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona; oxalato de 4-[(1-{2-[2-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]etil}azetidin-3-il)oxi]benzonitrilo; trifluoroacetato de 1-(2-{2-[3-(2-metilpropil)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona; trifluoroacetato de 1-{2-[2-(3-propilpirrolidin-1-il)etil]fenil}piperidin-2-ona; 3-(1-{2-[2-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]etil}azetidin-3-il)oxi]benzonitrilo;

2- (1-{2-[2-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]etil}azetidin-3-il)oxi]benzonitrilo; 1-(2-{2-[3-(4-fluorofenoxi)azetidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona; 1-(2-{2-[3-(3-metoxifenoxi)azetidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona; 1-(2-{2-[3-(2-bromobencil)azetidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

4-(1-{2-[2-(2-oxopiperidin-1-il)piridin-3-il]etil}pirrolidin-3-il)benzonitrilo;

1-(2-{2-[3-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(5-bromo-2-metoxifenoxi)azetidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 1-{2-[2-(3-fenoxiazetidin-1-il)etil]fenil}piperidin-2-ona;

1-{2-[2-(3-terc-butilpirrolidin-1-il)etil]fenil}piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(2-metoxifenoxi)azetidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

1-(2-{2-[3-(2-doro-2,2-difluoroetil)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

1-(3-{2-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il]etil}piridin-2-il)piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(3-{2-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il]etil}piridin-2-il)piperidin-2-ona;

1-(2-{2-[3-(1-acetilpiperidin-2-il)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

1-(2-{2-[3-(piridin-4-il)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

1-(2-{2-[3-(2-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

1-(2-{2-[3-(tetrahidrofuran-2-il)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(tetrahidrofuran-2-il)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

trifluoroacetato de (+)-1-(2-{2-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de (+)-1-(2-{2-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(3-{2-[(3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-1-il]etil}piridin-2-il)piperidin-2-ona;

1-(3-{2-[(3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-1-il]etil}piridin-2-il)piperidin-2-ona;

trifluoroacetato de 1-(2-{2-[3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

1-(2-{2-[3-(6-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

1-(2-{2-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

1-(2-{2-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

1-(2-{2-[3-(2-fluoro-2-metilpropil)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

1-[2-(2-{3-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]pirrolidin-1-il}etil)fenil]piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(2-{2-[3-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)pirrolidin-1-il]etil}fenil)piperidin-2-ona;

1-(3-{2-[3-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il]etil}piridin-2-il)piperidin-2-ona;

oxalato de 1-(3-{2-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il]etil}piridin-2-il)piperidin-2-ona,

isómero A;

oxalato de (+)-1-(3-{2-[3-(4,4-difluorociclohexil)pirrolidin-1-il]etil}piridin-2-il)piperidin-2-ona; oxalato de (-)-1-(3-{2-[3-(4,4-difluorociclohexil)pirrolidin-1-il]etil}piridin-2-il)piperidin-2-ona; 1-(3-{2-[3-(6-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-1-il]etil}piridin-2-il)piperidin-2-ona; oxalato de 1-(3-{2-[3-(6-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-1-il]etil}piridin-2-il)piperidin-2-ona; oxalato de 1-[3-(2-{3-[6-(propan-2-iloxi)piridin-2-il]pirrolidin-1-il}etil)piridin-2-il]piperidin-2-ona; oxalato de 1-(3-{2-[(3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-1-il]etil}piridin-2-il)piperidin-2-ona; oxalato de 6-(1-{2-[2-(2-oxopiperidin-1-il)piridin-3-il]etil}pirrolidin-3-il)piridino-2-carbonitrilo; oxalato de 1-(3-{2-[3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il]etil}piridin-2-il)piperidin-2-ona; 1-[3-(2-{3-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]pirrolidin-1-il}etil)piridin-2-il]piperidin-2-ona;

1 -[3-(2-{3-[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]azetidin-1-¡l}etil)piridin-2-il]piper¡d¡n-2-ona; oxalato de 1-(3-[2-[3-(4-fluorofenoxi)azetidin-1-il]etil}pirid¡n-2-¡l)p¡peridin-2-ona;

oxalato de 1-(3-{2-[3-(2-fluorofenoxi)azet¡din-1 -il]etil}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peridin-2-ona; oxalato de -1 -(3-[2-[3-(piridin-2- il)pirrol¡din-1-¡l]et¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)piperidin-2-ona;

1-(3-{2-[3-(6-met¡lp¡ridin-2-il)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]et¡l}piridin-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona;

oxalato de 1-[3-(2-{3-[6-( 1 H-p¡razol-1-¡l)piridin-2-il]pirrol¡din-1-il}etil)piridin-2-il]p¡peridin-2-ona;

1 -(3-{2-[3-(4-metoxipiridin-2-il)p¡rrol¡d¡n-1-il]etil}pirid¡n-2-il)p¡peridin-2-ona;

1-[3-(2-{3-[6-(4-fluorofen¡l)p¡r¡din-2-il]pirrol¡d¡n-1-¡l}etil)pir¡d¡n-2-¡l]p¡per¡d¡n-2-ona;

oxalato de 1-[3-(2-{3-[6-(ciclobut¡lox¡)p¡r¡din-2-il]pirrol¡d¡n-1-il}etil)piridin-2-il]piperidin-2-ona;

1 -[3-(2-{3-[6-(2,2,2-trifluoroetox¡)p¡r¡d¡n-2-il]pirrolidin-1-¡l}etil)piridin-2-il]piperid¡n-2-ona;

1 -[3-(2-{3-[6-(difluorometoxi)pir¡d¡n-2-¡l]pirrolidin-1-il}et¡l)plridin-2-il]piperidin-2-ona; 1-[3-{2-[3-(piridin-2-il)p¡rrolidin-1- il]et¡l}-5-(trifluoromet¡l)piridin-2-¡l]p¡per¡d¡n-2-ona:

oxalato de 1 -[3-{2-[3-(piridin-2-¡l)p¡rrol¡din-1-il]etil}-5-(tr¡fluorometil)piridin-2-il]piperidin-2-ona; 1-(5-fluoro-3-{2-[3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)pirrolidin-1-¡l]et¡l}p¡r¡din-2-¡l)p¡per¡d¡n-2-ona.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso como un medicamento.

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de la migraña.