Derivado de azetidina para el tratamiento de neuropatías periféricas.

El compuesto ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico:

**Fórmula*+

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de una neuropatía periférica desmielinizante seleccionada de polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, neuropatía motriz multifocal con bloqueo de la conducción o neuropatía periférica desmielinizante paraproteinémica

Derivado de azetidina para el tratamiento de neuropatías periféricas Campo de la Invención

La presente invención se refiere a compuestos inmunosupresores y su uso en terapia.

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las cuestiones que no están abarcadas por el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invención.

Antecedentes de la Invención

Las neuropatías inflamatorias o mediadas inmunitariamente son un grupo diverso de enfermedades que incluyen neuropatías periféricas tales como el síndrome de Guillain-Barré (GBS), la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), la neuropatía motriz multifocal con bloqueo de la conducción (MMN) y la neuropatía periférica desmielinizante paraproteinémica (PDN). La patogénesis de las neuropatías inflamatorias todavía está bajo investigación.

Se analiza a continuación un número de neuropatías periféricas desmielinizantes.

Por lo tanto, las neuropatías periféricas incluyen síndrome de Guillain-Barré, que es una polineuropatía autoinmunitaria aguda que afecta al sistema nervioso periférico, habitualmente desencadenada por un proceso infeccioso agudo. Hay varios tipos de GBS, siendo la forma más común la polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP). Frecuentemente, el GBS es grave y habitualmente se exhibe como una parálisis ascendente apreciada por debilidad en las piernas que se extiende hasta los miembros superiores y la cara junto con una pérdida completa de los reflejos osteotendinosos. La respuesta de las células T supresoras se reduce sugiriendo una reacción inmunológica mediada por células dirigida a los nervios periféricos.

La neuropatía motriz multifocal es un trastorno muscular progresivo caracterizado por debilidad muscular en las manos, con diferencias de un lado del cuerpo al otro en los músculos específicos implicados. Los síntomas también incluyen atrofia muscular progresiva, calambres musculares y contracciones involuntarias o fasciculaciones de los músculos de las piernas. Se sabe que la neuropatía motriz multifocal es un trastorno mediado inmunitariamente.

La neuropatía desmielinizante paraproteinémica es una causa principal de neuropatía desmielinizante de comienzo tardío, muy similar a la CIDP aunque más crónica. Principalmente afecta a personas de 6 años y más. Los pacientes tienen muchos síntomas contra los que luchar y tiende a ser una enfermedad a largo plazo.

La polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP) se caracteriza por una debilidad progresiva y una función sensorial deteriorada en las piernas y los brazos. Estos síntomas están causados por daño a la envuelta de mielina de los nervios periféricos. A menudo, se presenta con síntomas que incluyen fasciculaciones o entumecimiento (que empieza en los dedos de los pies o de las manos), debilidad de los brazos y las piernas, pérdida de reflejos osteotendinosos, fatiga y sensaciones anormales. La prevalencia de la CIDP es de aproximadamente 2 a 4 por 1.. La patogénesis es incierta pero puede implicar mecanismos mediados por células tanto T como B.

La evolución de la CIDP varía ampliamente entre individuos. Algunos pueden tener un brote de CIDP seguido por una recuperación espontánea, mientras que otros pueden tener muchos brotes con recuperación parcial entre recaídas. La CIDP conduce a incapacidad grave en un número considerable de pacientes. Los tratamientos actuales se dirigen a modular la respuesta inmunitaria para alcanzar una remisión y mantener el estado funcional.

WO 24/1336 y US 25/14728 describen compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por interacciones linfocíticas.

W28/419 divulga ácido 1-(4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometilbenciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil)-azetidin-3- carboxílico para el tratamiento o la prevención en la neoangiogénesis asociada con una enfermedad desmielinizante, tal como el síndrome de Guillain-Barré y la esclerosis múltiple.

COMI G Y COLS.: Treatment of chronic ¡nflammatory demyelinating polineuropathy, ITALIAN JOURNAL OF NEUROLOGICAL SCIENCES 1998 IT, vol. 19, SUPL. n° 5., 1998, páginas 261-269, ISSN: 392-461 divulga una ¡nmunoglobulina intravenosa (IVlg), esteroides, intercambio de plasma e inmunosupresores para el tratamiento de la CIPD (polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica), la PDM (neuropatía periférica desmielinizante paraproteinémica) y la MMN (neuropatía motriz multifocal con bloqueo de la conducción).

Compendio de la Invención

En un aspecto de la invención se proporciona ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil- bencil}-azetidin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento de una neuropatía periférica desmielinizante seleccionada de polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica 5 (CIDP), neuropatía motriz multifocal con bloqueo de la conducción (MMN) y neuropatía periférica desmielinizante paraproteinémica (PDN).

También se proporciona una formulación farmacéutica según la reivindicación 2.

Breve descripción de las Figuras

La Fig 1A muestra la variación de la puntuación neurológica con el n° de días desde la inmunización para ratas con 1 EAN tratadas con vehículo de agua y vehículo de CMC.

La Fig 1B muestra la variación de la puntuación neurológica con el n° de días desde la inmunización para ratas con EAN tratadas con suspensiones de compuesto A de una concentración de 3 y 1 mg/kg.

La Fig 2A muestra la variación en el peso corporal con el n° de días desde la inmunización para ratas con EAN tratadas con vehículo de agua y vehículo de CMC.

La Fig 2B muestra la variación en el peso corporal con el n° de días desde la inmunización para ratas con EAN tratadas con suspensiones de compuesto A de una concentración de 3 y 1 mg/kg..

Descripción de Diversas Realizaciones

Definiciones

En esta memoria descriptiva, a menos que se defina otra cosa:

Farmacéuticamente aceptable

El término "farmacéuticamente aceptable", según se usa en la presente, incluye una referencia a los compuestos, los materiales, las composiciones y/o las formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos o animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Este término 25 incluye aceptabilidad con propósitos tanto humanos como veterinarios.

Compuesto

La solicitud se refiere al compuesto ácido 1 -{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etilbencil}- azetidin-3-carboxílico:

El compuesto de la invención puede estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptable de la presente divulgación se pueden sintetizar a partir del compuesto originario que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales.

Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometria de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o 35 en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Listas de sales adecuadas se encuentran en Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., EE. UU., 1985, p. 1418, cuya divulgación se incorpora por la presente mediante referencia; véase también Stahl y cois., Eds, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use", Verlag Helvética Chimica Acta and Wiley-VCH, 22.

Así, la divulgación incluye sales farmacéuticamente aceptables del compuesto divulgado en las que el compuesto originario se modifica formando sales de ácido o base del mismo, por ejemplo, las sales atóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman, p. ej., a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de tales sales de adición de ácido Incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, buti rato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenllpropionato, picrato, pivalato, propionato,... [Seguir leyendo]

1. El compuesto ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de una neuropatía periférica desmielinizante seleccionada de polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, neuropatía motriz multifocal con bloqueo de la conducción o neuropatía periférica desmielinizante paraproteinémica.

2. Una formulación farmacéutica que comprende ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-

etilbencil}-azetidin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con al menos un agente terapéutico adicional para el uso en el tratamiento de un paciente que tiene una neuropatía periférica desmielinizante seleccionada de polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, neuropatía motriz multifocal con bloqueo de la conducción o neuropatía periférica desmielinizante paraproteinémica.

3. Una formulación que comprende ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-

azetidin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según la reivindicación 2, en la que el al menos un agente terapéutico adicional se selecciona de un inmunosupresor, un esteroide, una inmunoglobulina o interferón tipo 1.

4. Una formulación que comprende ácido 1 -{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-

azetidin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según la reivindicación 3, en la que el inmunosupresor se selecciona de ciclosporina A, ciclosporina G, FK-56, ABT-281, ASM981, rapamicina, 4- -(2-hidroxi)etil-rapamicina, un corticosteroide, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, leflunomida, mizoribina, micofenolato de mofetilo o 15-desoxiespergualina.

5. Una formulación que comprende ácido 1 -{4-[1 -(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-

azetidin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según la reivindicación 3 o 4, en la que el esteroide es prednisona o hidrocortisona.

6. El compuesto ácido 1-{4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino)-etil]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso según la reivindicación 1 para la coadministración simultánea, separada o secuencial con al menos un agente terapéutico adicional como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5.