Conjuntos de agujas para la administración de vacuna soluble contra la gripe.

Un parche que comprende una pluralidad de microagujas sólidas biodegradables,

donde las microagujas comprende una mezcla de (i) un material de matriz biosoluble y biodegradable y (ii) una vacuna de antígeno de superficie purificado de virus de gripe, donde la vacuna comprende hemaglutinina y 5-30 μg de detergente por μg de hemaglutinina.

Conjuntos de agujas para la administración de vacuna soluble contra la gripe.

Campo técnico

Esta invención está en el campo de vacunación para gripe.

Técnica anterior

Actualmente hay disponibles varias formas de vacuna para el virus de la gripe (por ejemplo, véase capítulos 17 y 18 de referencia 1) y las vacunas actuales se basan en virus inactivados o vivos. Las vacunas inactivadas se administran mediante inyección intramuscular o intradérmica, mientras que las vacunas vivas se administran por vía intranasal.

Es un objeto de la invención proporcionar una manera diferente de administrar vacunas inactivadas para gripe, y en particular una manera más convenientes, por ejemplo, que no requiera personal médico, y que de este modo pueda venderse en un escenario en el que no sea necesario receta médica.

Sullivan et al. (Nature medicine, 21. 915-92) desvela un parche cutáneo que comprende una pluralidad de microagujas sólidas biodegradables. Los parches contienen vacuna monovalente para gripe, preparada a partir de huevos embrionados de gallina. En el proceso de preparación se usan carbohidratos.

Divulgación de la invención

De acuerdo con la invención, las vacunas para gripe se administran usando microagujas sólidas biodegradables. Las microagujas se fabrican a partir de la vacuna para gripe en combinación con excipiente(s) sólido(s) y, después de penetrar en la piel, se disuelven in situ y liberan la vacuna al sistema inmune. La vacuna para gripe es una vacuna de antígeno de superficie purificado de virus de gripe.

De este modo la invención proporciona un parche cutáneo que comprende una pluralidad de microagujas sólidas biodegradables, donde las microagujas comprenden una mezcla de (i) un material de matriz biosoluble y biodegradable y (ii) una vacuna de antígeno de superficie purificado de virus de gripe, donde la vacuna comprende hemaglutinina y 5-3 pg de detergente por pg de hemaglutinina. Este parche puede usarse para administrar una vacuna para gripe a un sujeto por medio de su piel, de manera que puede usarse para provocar una respuesta inmune en un mamífero.

La invención también proporciona un proceso para preparar un parche cutáneo que comprende una pluralidad de microagujas sólidas biodegradables, que comprende las etapas de: (i) mezclar un material de matriz biosoluble y biodegradable con una vacuna de antígeno de superficie purificado de virus de gripe, donde la vacuna comprende hemaglutinina y 5-3 pg de detergente por pg de hemaglutinina; y (ii) añadir la mezcla de la etapa (i) a un molde que contiene cavidades para formar microagujas.

La invención también proporciona un parche cutáneo que comprende una pluralidad de microagujas sólidas biodegradables, donde las microagujas comprenden una mezcla de (i) un material de matriz biosoluble y biodegradable y (ii) una vacuna de antígeno de superficie purificado de virus de gripe que comprende hemaglutinina, donde la cantidad de hemaglutinina en virus de gripe por parche es <16 pg por cepa, donde el parche comprende 5- 3 pg de detergente por pg de hemaglutinina. Este parche puede usarse para administrar una vacuna inactivada de gripe a un sujeto por medio de su piel, de manera que puede usarse para provocar una respuesta inmune en un mamífero.

La invención también proporciona un parche de la invención para su uso en un método para provocar una respuesta inmune en un sujeto, donde las microagujas de la patente penetran en la dermis de la piel.

La invención también proporciona un proceso para determinar la cantidad de hemaglutinina de gripe en el parche cutáneo de la invención, donde el proceso comprende las etapas de: (i) disolver el parche en un disolvente para proporcionar una solución disuelta de parche; y (ii) analizar la hemaglutinina en la solución disuelta de parche mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA).

Las microagujas biodegradables

La vacuna para gripe se administra mediante microagujas sólidas biodegradables.

Las microagujas son sólidas, de tal manea que conservan su integridad estructural durante el almacenaje y pueden penetrar en la piel de un sujeto cuando se aplica el parche. Las características mecánicas que pueden requerirse para la penetración en la piel dependen del organismo en cuestión, pero normalmente tendrán la fuerza

suficiente para penetrar en la piel humana. Los materiales para formar agujas sólidas adecuadas están fácilmente disponibles y pueden probarse para determinar concentraciones apropiadas, etc., para cualquier necesidad particular.

Las microagujas son biosolubles y biodegradables. Así, el material sólido se disuelve en la piel después de aplicar el parche, a diferencia de las microagujas metálicas cubiertas usadas en las referencias 2 y 3. Después de disolverse, el material puede después metabolizarse para dar productos finales inocuos. La escala de tiempo para la disolución después de aplicar el parche puede variar, pero la disolución típicamente comenzará inmediatamente después de aplicar el parche (por ejemplo, después de 1 segundos) y puede continuar por ejemplo, durante 1 minuto, 5 minutos, 1 minutos, 2 minutos, 3 minutos, 1 hora, 5 horas, 1 horas o 24 horas hasta que la microaguja se haya disuelto por completo. Los materiales con cinéticas adecuadas de disolución in vivo están fácilmente disponibles y pueden ser variadas y probarse para determinar concentraciones apropiadas, etc., para un perfil deseado de disolución.

Los materiales adecuados de matriz para formar las microagujas serán típicamente polímeros biosolubles y biodegradables, y pueden comprender uno o más carbohidratos. Por ejemplo, el material puede comprender una celulosa, una dextrina, un dextrano, un disacárido, un quitosano, una quitina, etc., o mezclas de los mismos. También pueden usarse otros materiales considerados como seguros.

Las celulosas adecuadas incluyen, aunque no se limitan a, celulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Las dextrinas adecuadas incluyen, aunque no se limitan a, maltodextrina, ciclodextrina, amilodextrina, icodextrina, dextrina amarilla y dextrinas blancas. Lo disacáridos adecuados incluyen, aunque no se limitan a, sacarosa, lactosa, maltosa, trehalosa, turanosa y celobiosa.

Las mezclas adecuadas para formar microagujas biosolubles y biodegradables incluyen, aunque no se limitan a, mezclas de (i) dextrina y trehalosa, (ii) sacarosa y carboximetilcelulosa sódica.

Las microagujas pueden penetrar en la piel. Deberían ser lo suficientemente largas para penetrar a través de la epidermis para administra el material a la dermis (esto es, administración intradérmica), pero idealmente no son tan largas como para penetrar en o pasar la hipodermis. Típicamente tendrán una longitud de 1-25pm, por ejemplo, entre 125-175pm de longitud, o aproximadamente 15pm. en el momento de la administración la punta puede penetraren la dermis, pero la base de la aguja puede permanecer en la epidermis.

Las microagujas pueden tener varias formas y geometrías. Típicamente serán afiladas con un punto orientado a la piel, por ejemplo, con forma de pirámides o conos. Una microaguja afilada con un diámetro más ancho de <5|jm es típica.

Un parche simple típicamente incluirá una pluralidad de microagujas, por ejemplo, >1, >2, >3, >4, >5, >6, >7, >8, >9, >1, >2, >3a >4a >5a>75, >1 o más por parche. Donde un parche incluye una pluralidad de microagujas, puede comprender una capa de sustrato a la que todas la microagujas se unen. Una capa de sustrato unitaria con >2 microagujas proyectándose es típica. Donde un parche incluye una pluralidad de microagujas, éstas pueden estar dispuestas en un patrón o disposición repetitiva regular, o pueden estar dispuestas irregularmente.

Un parche tendrá típicamente un área de 3cm2 o menos, por ejemplo, <2cm2 o <1cm2. Un parche circular con diámetro de entre ,5 cm y 1,5 cm es útil.

La densidad de microagujas en un parche puede variar, pero puede ser >1cm'2, >2cm'2, >3cm'2, >4cnrf 2 >5cm'2, >6cm'2, >7cm'2, >8cm'2 o más.

Un parche de la invención tiene una cara interior orientada a la piel y una cara exterior orientada al entorno. La cara interior puede incluir un adhesivo para facilitar su adherencia a la piel del sujeto. Cuando está presente, preferentemente no está presente en las propias microagujas, esto es, las agujas están libres de adhesivo. Por ejemplo, un parche puede tener un sustrato adicional que proporcione un margen adhesivo exterior para adherir el parche a la piel, por ejemplo, como se ve en apósitos o en parches de nicotina.

1. Un parche que comprende una pluralidad de microagujas sólidas biodegradables, donde las microagujas comprende una mezcla de (I) un material de matriz biosoluble y biodegradable y (ii) una vacuna de antfgeno de superficie purificado de virus de gripe, donde la vacuna comprende hemaglutinina y 5-3 pg de detergente por pg de hemaglutinina.

2. Un proceso para prepara un parche cutáneo que comprende una pluralidad de microagujas sólidas biodegradables, que comprende las etapas de: (i) mezclar un material de matriz biosoluble y biodegradable con una vacuna de antfgeno de superficie purificado de virus de gripe, donde la vacuna comprende hemaglutinina y 5-3 pg de detergente por pg de hemaglutinina; y (ii) añadir la mezcla de la etapa (i) a un molde que contiene cavidades para formar microagujas.

3. Un parche cutáneo que comprende una pluralidad de microagujas sólidas biodegradables, donde las microagujas comprenden una mezcla de (i) un material de matriz biosoluble y biodegradable y (ii) una vacuna de antfgeno de superficie purificado de virus de gripe que comprende hemaglutinina, donde la cantidad de hemaglutinina en virus de gripe por parche es <16 pg por cepa, donde el parche comprende 5-3 pg de detergente por pg de hemaglutinina.

4. El parche o proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la vacuna para gripe es:

a) una vacuna para gripe preparada a partir de virus cultivados en cultivo celular, y opcionalmente donde los virus se cultivan en una línea celular MDCK, por ejemplo MDCK3316 como la depositada bajo el número DSM ACC 2219;

b) una vacuna monovalente para gripe;

c) una vacuna bivalente para gripe;

d) una vacuna tetravalente para gripe;

e) una vacuna >4-valente para gripe;

f) una vacuna libre de mercurio para gripe;

g) una vacuna libre de gelatina para gripe;

5. El parche o proceso de cualquier reivindicación precedente, done el material de matriz comprende uno o más carbohidratos, por ejemplo, una celulosa y/o una dextrina y/o un disacárido.

6. El parche o proceso de cualquier reivindicación precedente, donde las microagujas tienen una longitud de 1- 25pm y son afiladas con una punta orientada a la piel.

7. El parche o proceso de cualquier reivindicación precedente, donde un parche simple tiene >2 microagujas.

8. El parche o proceso de cualquier reivindicación precedente, donde el parche tiene un área de <2cm2.

9. El parche o proceso de cualquier reivindicación precedente, donde un área orientada a la piel del parche incluye un adhesivo para facilitar su adherencia a la piel de un sujeto.

1. El parche o proceso de cualquier reivindicación precedente, donde el detergente es polisorbato 8.

11. El parche o proceso de cualquier reivindicación precedente, que contiene 1-15pg de hemaglutinina por cepa de virus de gripe.

12. El parche o proceso de cualquier reivindicación precedente para su uso en un método para provocar una respuesta inmune en un sujeto, donde las microagujas del parche penetran en la dermis de la piel.

13. Un proceso para determinar la cantidad de hemaglutinina de gripe en el parche cutáneo de cualquier reivindicación precedente, donde el proceso comprende las etapas de: (i) disolver el parche en un disolvente para proporcionar una solución disuelta de parche; y (ii) analizar la hemaglutinina en la solución disuelta de parche mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), por ejemplo, un ELISA de captura usando anticuerpos inmovilizados anti-hemaglutinina, y opcionalmente donde:

la vacuna para gripe es una vacuna para gripe multivalente y el ELISA usa por separado anticuerpo anti- hemaglutinina específico de cepa para cada cepa.