Compuestos que modulan el Gpr17, diagnóstico y uso terapéutico de estos.

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

2-[[5-(2-metoxifenil)-4-(4-metoxifenil)-4H-1,

2,4-triazol-3-il]tio]-N-fenilpropanamida de la fórmula (I):**Fórmula**

6-metoxi-3-[[1-(2-metoxietil)-1H-tetrazol-5-il][(2-feniletil)-(fenilmetil)amino]metil]-2(1H)-quinolinona de la fórmula (II):**Fórmula**

4-amino-N5-(2-furanilmetil)-N5-[1-(4-hidroxifenil)-2-[[(4-metoxifenil)metil]amino]-2-oxoetil]-3,5-isotiazol dicarboxamida de la fórmula (III):**Fórmula**

Compuestos que modulan el Gpr17, diagnóstico y uso terapéutico de estos Campo de la invención

La presente invención concierne a compuestos capaces de modular la actividad del receptor de GPR17, en una forma altamente específica, y su uso en el tratamiento y diagnóstico de enfermedades y trastornos que involucran la activación de dicho receptor, particularmente su uso para propósitos de reparación y/o neuroprotectores en la isquemia cerebral, cardiaca y renal, en la lesión traumática cerebral y en enfermedades desmielinizantes, tales como la esclerosis múltiple, esquizofrenia, depresión, enfermedad de Alzheimer, demencia tipo Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y todas los otros trastornos neuroinflamatorios.

Estado de la técnica

La posibilidad de modular los procesos de reparación/remodelación del tejido cerebral, a través de objetivos específicos, abre algunos prospectos terapéuticos interesantes para el tratamiento de déficit y enfermedades cerebrales, que hasta el momento han sido consideradas incurables. Actualmente la profesión médica tiene recursos disponibles, los cuales limitan el progreso de la neurodegeneración que sigue al trauma y a las enfermedades crónicas o agudas, pero que son incapaces de inducir la regresión de los procesos de degeneración cerebral y la reconstrucción de los circuitos cerebrales. En consecuencia, las enfermedades tipo isquemia cerebral y esclerosis múltiple aún se encuentran entre las principales causas de muerte y discapacidad permanente en el mundo occidental, que incluye a Europa, Japón, los Estados Unidos y Canadá.

Recientemente, el GPR17, un nuevo receptor tipo P2Y que pertenece a la superfamilia de los receptores acoplados a proteína G (GPCR), se identificó como un nuevo y promisorio objetivo terapéutico para la manipulación de disfunciones cerebrales resultantes de isquemia, trauma, enfermedades crónicas o agudas, caracterizadas por una disfunción de la mielina, la vaina que rodea las extensiones nerviosas que permiten la transmisión de los impulsos. El GPR17 es un receptor dual que responde a dos clases distintas de ligandos endógenos: nucléotidos extracelulares y leucotrienos cisteinil (CysLTs). Durante un evento isquémico, se produce una acumulación masiva de nucléotidos extracelulares y CysLT en el tiempo del daño, lo cual sugiere que la acción coordinada de ambas clases de moléculas Induce la respuesta Inflamatoria y los consecuentes procesos de reparación/remodelación [Ciana y otros, 26, EMBO J 25:4615]. El GPR17, objetivo molecular común de éstas dos clases de moléculas, es uno de los principales elementos que gobiernan éstos mecanismos, los cuales participan en el desarrollo del daño y en su reparación posterior. De hecho, los datos de algunos Inventores de la presente solicitud, reportados en W26/45476 A2, demuestran que la inhibición específica del GPR17 in vivo, por ligandos antagonistas u oligonucléotidos antisentido para la expresión del receptor reduce el progreso del daño Isquémico en un modelo de isquemia focal en ratas. Junto al efecto de incremento del daño, atribuido al GPR17, el cual se observa en los primeros estados agudos de la respuesta isquémica (de acuerdo con datos recientes, esto se debe a la desregulación del receptor bajo estas condiciones patológicas), se ha observado que el GPR17 puede producir efectos beneficiosos en las etapas posteriores mediante la estimulación de los mecanismos de reparación endógenos, típicos de algunas poblaciones celulares presentes en las regiones isquémicas [Lecca y otros. 28, PLoSONE 3:e3579], Particularmente, se ha postulado que el GPR17 juega una parte en el control de la transición de células precursoras de oligodendrocitos hacia oligodendrocitos maduros con un fenotipo mielinizante [Chen y otros, 29, Nat Neurosci 12:1398] el cual tiene un potencial para reparar el daño, promoviendo así la reconstrucción de la vaina de mielina dañada. Los estudios detallados de la expresión del GPR17 en las células precursoras de oligodendrocitos, mantenidas in vitro en varios estados de diferenciación han demostrado que el receptor aparece muy temprano en estas células, y alcanza su máximo grado de expresión cuando el precursor cesa de proliferar, abandona el ciclo celular y comienza su diferenciación irreversible. No obstante, en estados posteriores (pre-oligodendrocito inmaduro), el GPR17 debe ser desactivado de manera que las células puedan completar su diferenciación terminal [Fumagalli y otros, 211, J Biol Chem 286:1593], El GPR17 identifica por tanto una etapa muy precisa en la diferenciación del oligodendrocito. Los datos obtenidos in vitro demuestran además que los agonistas del GPR17 (por ejemplo UDP-glucosa) promueven la maduración celular, mientras que los antagonistas (por ejemplo el cangrelor) la demoran. Más aún, la eliminación temprana del GPR17 en las primeras etapas de la diferenciación, usando ARN silenciadores pequeños, inhiben completamente la maduración celular. El GPR17 está presente, por lo tanto, en una etapa muy temprana en estos precursores, y es necesario para dirigir su diferenciación. Estas conclusiones están confirmadas por estudios llevados a cabo in vivo en roedores en desarrollo y adultos [Boda y otros, 211, Glia doi: 1.12/glia.21237], Finalmente, confirmando el rol crucial del GPR17 en el proceso mielinizante, se observó alrededor de las lesiones desmielinizantes, una acumulación de los precursores oligodendrogliales activados que expresan el receptor, en el modelo in vivo de desmielinación focal inducida por bromuro de etidio [Boda y otros, Glia doi: 1,12/glia.21237],

El GPR17, por lo tanto, representa un sensor de daños que se activa como resultado de un trauma/daño, y un promotor del proceso de remodelación/reparación. El mismo mecanismo ha sido observado no sólo en el cerebro, sino también en la

médula ósea en un modelo de lesión espinal típica, y en el modelo de desmielinación focal mencionado anteriormente. Por lo tanto, el GPR17 es un objetivo promisorio para identificar nuevas estrategias de tratamiento para reparar lesiones presentes en la isquemia y en enfermedades desmielinizantes. Los ligandos altamente selectivos para el GPR17 son necesarios para este propósito, debido a que los ya conocidos compiten por otros receptores correlacionados con este.

Los ligandos no selectivos para el GPR17 se conocen en el presente. Las moléculas disponibles actualmente que son capaces de modular su actividad están compartidas con otros receptores correlacionados, nombrados los receptores P2Y y CysLT, y pertenecen clínicamente a la clase de ligandos agonista/antagonista, los cuales se han usado como tratamiento por años. La ausencia de una nueva, farmacológicamente específica, herramienta representa un obstáculo para explotar el potencial terapéutico del GPR17 sin interferencia con otros mecanismos fisiológicos.

Actualmente, no existe tratamiento terapéutico para los trastornos isquémicos en los cuales está involucrado el GPR17 (los que están debidos a un daño tanto de neuronas como de mielina) que actúan sobre el mecanismo subyacente al daño.

La Isquemia cerebral es la tercera causa de muerte más alta en la Unión Europea, con 65, casos un año, y la causa principal de dlscapacldad de largo término.

La esclerosis múltiple, una enfermedad crónica progresiva causada por la destrucción de la vaina de mielia, es además una de las enfermedades del sistema nervioso más diseminadas, afectando aproximadamente 1.3 millones de personas a nivel mundial, 4, de ellos solamente en Europa. Esta incidencia está agravada por el hecho de que, a diferencia de los trastornos Isquémicos, la esclerosis múltiple afecta a personas muy jóvenes que necesitan tratamiento crónico, con un principal Impacto social y sobre el presupuesto financiero del Servicio de Salud Nacional. Los tratamientos de primera selección farmacológica para ésta enfermedad son específicos, y no suficientes para controlar su desarrollo. Por ejemplo, aunque los medicamentos actualmente disponibles, los cuales pertenecen a la categoría terapéutica de inmunomoduladores, presentan una eficacia modesta en tratamientos agudos, estos son incapaces de curar la enfermedad, sólo enlentecen su progreso. Más aún, todos los medicamentos disponibles causan efectos adversos significativos invalidantes, sistémicos y locales.

En vista del rol establecido del GPR17 en la formación de la vaina de mielina [Lecca y otros. 28, PLoSONE 3:e3579, Chen y otros, 29, Nat Neurosci 12:1398], sus nuevos ligandos específicos representan agentes farmacológicos poderosos para el tratamiento de la isquemia cerebral y la esclerosis múltiple y el tratamiento de otros tipos de trastornos caracterizados por la desmielinación... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

2-[[5-(2-metox¡fen¡l)-4-(4-metoxifen¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]t¡o]-N-fen¡lpropanam¡da de la fórmula (I):

6-metoxi-3-[[1-(2-metoxietil)-1 H-tetrazol-5-¡l][(2-fen¡let¡l)-(fen¡lmet¡l)am¡no]met¡l]-2(1 H)-qu¡nol¡nona de la fórmula (II):

4-am¡no-N5-(2-furan¡lmet¡l)-N5-[1-(4-h¡drox¡fen¡l)-2-[[(4-metox¡fen¡l)met¡l]am¡no]-2-oxoet¡l]-3,5-¡sot¡azol dicarboxamida de la fórmula (III):

N-[1-(4-fluorofen¡l)-2-oxo-2-[[(tetrah¡dro-2-furan¡l)met¡l]amino]etil]-N-(4-metoxifenil)-1H-benzotriazol-1-acetam¡da de la fórmula (IV):

4-[3-[(2-clorofenil)metil]-6,7-dihidro-7-oxo-3H-1,2,3-triazol[4,5-d]-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]-1- plperldlnacarboxamida de la fórmula (V):

o una sal, Isómero, enantiómero sencillo, racemato o tautómero del mismo, para usar como un agente terapéutico.

2. Un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V), como se define en la reivindicación 1.para usar en un método de tratamiento de enfermedades o disfunciones que involucran la activación de GPR17.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, para usar en un método de tratamiento de enfermedades o disfunciones neoplásicas, renales, cardiovasculares, del sistema inmune, y neurodegenerativas inflamatorias crónicas o agudas.

4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 2-3, para usar como un agente neuroprotector o un agente para la reparación de la isquemia y el trauma cerebral.

5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 2-3 para usar en un método de tratamiento de una enfermedad desmielinizante seleccionada de esclerosis múltiple, esquizofrenia, depresión, enfermedad de Alzheimer, demencia tipo Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington.

6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 2-3 para usar en un método de tratamiento de la isquemia cardiaca o renal.

7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 2-3 para usar en un método de tratamiento de la lesión cerebral isquémica.

8. Un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V), como se define en la reivindicación 1, para usar en el diagnóstico.

9. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V), como se define en la reivindicación 1, en mezcla con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.