Compuestos inhibidores de quinasa.

Un compuesto de fórmula II:**Fórmula**

o una sal, un hidrato o un solvato del mismo;

en la que:

R1 es arilalquilo o heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4 Z1 independientes;

R2 es arilo, heteroarilo, heterociclilo o -C(O)NH2, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4 Z2 independientes;

R3 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi o alquilamino;

R5 es hidrógeno, NH2 o CH3;

Cada Z1 y Z2 es independientemente halógeno, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, perfluoroalquilo C1- C2, perfluoroalcoxi C1-C2, metilendioxi, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, oxo, C(O)R16, C(O)(CH2)nOH, (CH2)nOR15, (CH2)nC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17, en los que n es independientemente 0- 6 inclusive;

Cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;

Cada R16 es independientemente hidrógeno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y

Cada R17 es independientemente cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo.

Compuestos inhibidores de quinasa Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas

La presente solicitud reivindica el beneficio de las Solicitudes de Estados Unidos con Números de Serie 6/881.791 y 6/881.792, ambas presentadas el 19 de enero de 27.

Campo Técnico de la Invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridina y piridazina, sus sales, solvatos, hidratos y polimorfos de los mismos. La invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención y el uso de tales composiciones en métodos para tratar enfermedades y afecciones asociadas con la modulación de proteína quinasa.

Antecedentes de la Invención

Las proteínas quinasas son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxilo de restos de tirosina, serina, y treonina de proteínas. Muchos aspectos de la vida celular (por ejemplo, crecimiento celular, diferenciación, proliferación, ciclo celular y supervivencia) dependen de actividades de proteína quinasa. Además, la actividad anómala de proteína quinasa se ha relacionado con un receptor de trastornos tales como cáncer e inflamación. Por lo tanto, se ha dirigido un esfuerzo considerable para identificar modos para modular actividades de proteína quinasa. En particular, se han hecho muchos intentos para identificar moléculas pequeñas que actúan como inhibidores de proteína quinasa.

El proto-oncogén c-Met codifica el receptor Met de tirosina quinasa. El receptor Met es un complejo dimérico glicosilado de 19 kDa formado por una cadena alfa de 5 kDa unida por fuentes disulfuro a una cadena beta de 145 kDa. La cadena alfa se encuentra en medio extracelular mientras que la cadena beta contiene dominios transmembrana y citosólicos. Met se sintetiza como un precursor y se escinde de forma proteolítica para producir subunidades alfa y beta maduras. Presenta similitudes estructurales con las semaforinas y las plexinas, una familia receptora de ligandos que está implicada en la interacción célula-célula. El ligando para Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), un miembro de la familia del factor de dispersión y presenta cierta homología con plasminógenos [Longati, P. et al., Curr. Drug Targets 21, 2, 41-55); Trusolino, L. y Comoglio, P. Nature Rev. Cáncer 22, 2, 289-3],

Met funciona en la tumorigénesis y en la metástasis tumoral. La expresión de Met junto con su ligando HGF es transformante, tumorigénica, y metastásica (Jeffers, M. et al., Oncogene 1996, 13, 853-856; Michieli, P. et al., Oncogene 1999,18, 5221-5231). MET se sobreexpresa en un porcentaje significativo de cánceres humanos y se amplifica durante la transición entre tumores primarios y metástasis. Numerosos estudios han correlacionado la expresión de c-MET y/o HGF/SF con la progresión de la patología de diferentes tipos de cáncer (incluyendo cánceres de pulmón, colon, mama, próstata, hígado, páncreas, cerebro, riñón, ovarios, estómago, piel, y huesos). Además, se ha mostrado que la sobreexpresión de c-MET o HGF se correlacionan con malos diagnósticos y resultados de la enfermedad en una serie de cánceres humanos principales que incluyen pulmón, hígado, gástrico, y mama. c-MET también se ha implicado directamente en cánceres sin un régimen de tratamiento satisfactorio tales como cáncer pancreático, glioma, y carcinoma hepatocelular.

Los mutantes de Met que presentan aumento de la actividad de quinasa se han identificado en formas tanto hereditarias como esporádicas de carcinoma renal papilar (Schmidt, L. etal., Nat. Genet. 1997, 16, 68-73; Jeffers, M. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 1997,94, 11445-115). Se ha observado que HGF/Met inhibe la anoikis, muerte celular programada (apoptosis) inducida por suspensión, en células de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. La resistencia a la anoikis o supervivencia independiente del anclaje es un marcador característico de la transformación oncongénica de células epiteliales (Zeng, Q. etal., J. Biol. Chem. 22, 277, 2523-2528).

Se observa aumento de la expresión de Met/HGF en muchos tumores metastásicos que incluyen colon (Fazekas, K. et al., Clin. Exp. Metástasis 2, 18, 639-649), mama (Elliott, B. E. etal., 22, Can. J. Physiol. Pharmacol. 8, 91- 12), próstata (Knudsen, B. S. et al., Urology 22, 6, 1113-1117), pulmón (Siegfried, J. M. et al., Ann. Thorac. Surg. 1998, 66, 1915-1918), y gástrico (Amemiya, H. et al., Oncology 22, 63, 286-296). La señalización de HGF- Met también se ha asociado con el aumento del riesgo de aterosclerosis (Yamamoto, Y. et al., J. Hypertens. 21, 19, 1975-1979; Morishita, R. et al., Endocr. J. 22, 49, 273-284) y aumento de la fibrosis del pulmón (Crestani, B. et al. Lab. Invest. 22, 82, 115-122).

Se han informado 2-amino-piridinas, tales como PF-234166, como inhibidores potentes del receptor HGF de tirosina quinasa (c-Met) (J. G. Christensen, et al. Abstract LB-271, encuentro de AACR de 26; H. Y. Zou et al. Cáncer Res 27; 67: 448; divulgaciones de patente: WO 2476412, WO 2621881, WO 2621886).

Dado que aún existe la necesidad de opciones de tratamiento para enfermedades mediadas por quinasas, se desea crear enfoques nuevos y alternativos para dirigir el tratamiento y la prevención de enfermedad, trastornos, o síntomas de las mismas.

Sumario de la Invención

La invención se refiere a compuestos derivados de piridina y piridazina, composiciones que comprenden los compuestos, y métodos para usar los compuestos y composiciones de compuestos. Los compuestos y las composiciones que los comprenden son útiles para tratar o prevenir enfermedades o síntomas de enfermedad, incluyendo las mediadas poro asociadas con actividad de modulación de proteína quinasa.

La presente invención resuelve los problemas que se han expuesto anteriormente proporcionando un compuesto aislado de Fórmula II:

o una sal, hidrato, o solvato del mismo; en la que:

Ri es arilalquilo o heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4 Z1 independientes;

R2 es arilo, heteroarilo, heterociclilo, o -C()NH2, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4 Z2 independientes; R3 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, o alquilamino;

Rs es hidrógeno, NH2, o CH3;

Cada Z1 y Z2 es independientemente halógeno, CN, N2, OR15, SR15, S()2R15, NR15R16, perfluoroalquilo Cr

C2, perfluoroalcoxi CrC2, metilendioxi, C(NR^NR15R16, NR15C(NR16)NR1'

C()OR

C()NR1SR16,' C()NR15R16, NR,CÍO)NR'°R'

, S()2NR15R16 R17, C()R17, NR15C()R17, S()R17, S()2R , R16, oxo, C()R1B, C()(CH2)nOH, (CH2)nOR15, (CH2)nC()NR1BR16, NR15S()2R17, en los que n es independientemente - 6 inclusive;

Cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;

Cada R16 es independientemente hidrógeno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4O alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y Cada R17 es independientemente cicloalquilo C3-6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo.

i 15,-

%15r)16

Los compuestos de la presente invención, y composiciones que los comprenden, son útiles para tratar o reducir la gravedad de enfermedades, trastornos, o síntomas de las mismas, moduladas por proteína quinasa, es decir, trastornos tratados de forma eficaz con inhibidores de proteína quinasas, por ejemplo, c-met y ron.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la invención para uso en un método para tratar una enfermedad o síntoma de enfermedad en un sujeto con necesidad del mismo que incluye la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas en el presente documento, o sal farmacéutica, solvato o hidrato del mismo (o composición del mismo). La enfermedad o síntoma de enfermedad puede ser cualquiera de los modulados por una proteína quinasa (por ejemplo, c-met, ron). La enfermedad o síntoma de enfermedad puede ser, por ejemplo, cáncer o enfermedad o trastorno de proliferación (por ejemplo, incluyendo los que se describen en el presente documento).

Descripción Detallada de la Invención

Definiciones

Los términos "mejorar" y "tratar" se usan indistintamente y ambos se refieren a disminuir, suprimir, atenuar, reducir, detener, o estabilizar el desarrollo o progresión de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno que se

describe en el presente documento).

Por "enfermedad" se hace referencia a cualquier afección o trastorno que daña o interfiere con la función normal de una célula, tejido, u órgano.

Por "marcador"... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula II:

o una sal, un hidrato o un solvato del mismo; en la que:

R, es arilalquilo o heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4 Z1 independientes;

R2 es arito, heteroarilo, heterociclilo o -C()NH2, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4 Z2 independientes; R3 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi o alquilamino;

Rs es hidrógeno, NH2 o CH3;

Cada Z1 y Z2 es independientemente halógeno, CN, NO2, OR15, SR1

C2, perfluoroalcoxi C1-C2, metilendioxi, C()OR

perfluoroalquilo Cr NRr

sra

15p16

í15, S()2R15, nr15r16,

C()NR15R16, OC()NR1sR16,

C(NR1B)NR1SR1B, NR1SC(NR1B)NR1SR,B, S()2NR,oR,d R1', CÍO)R17, NR15C()RE S()R17, S^R1', R,b, oxo, C()R1b, C()(CH2)nOH, (CH2)nOR15, (CH2)nC()NR1*R16, NR^5S()2R17, en tos que n es independientemente -

6 inclusive;

Cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;

Cada R16 es independientemente hidrógeno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C6, arito, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arito, heterociclilo o heteroarilo; y Cada R17 es independientemente cicloalquilo C3-C6, arito, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arito, heterociclilo o heteroarilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en la que el compuesto tiene la Fórmula (la) o -(lia):

en la que R6 y R7 son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arito, heteroarilo, heterociclilo, y

R6 y R7 junto con el nitrógeno al que se unen para formar un heterociclo opcionalmente sustituido con -3 heteroátomos adicionales;

R1 es arilalquilo o heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-4 Z1 independientes;

nr15r16

perfluoroalquilo C1-C2,

R3 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi o alquilamino;

Cada Z1 es independientemente halógeno, CN, NO2, OR15, SR16, S()2R15,. , ,

perfluoroalcoxi CrC2, metilendioxi, C()OR15, C()NR15R16, C()NR15R16, NR15C()NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S()2NR15R16, R17, C()R17, NR15C()R17, S()R17, S()2R17, R16, x, C()R16, C()(CH2)nOH, (CH2)nOR , (CH2)nC()NR15R1 , NR15S()2R17, en los que n es independientemente -6

inclusive:

Cada R1° es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;

Cada R16 es independientemente hidrógeno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y Cada R17 es independientemente cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es H.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es heterociclo opcionalmente sustituido con 1-4 Z2 independientes.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es uno de

(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridazin-3-il}-fenil)-morfolin-4-il-metanona;

(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridazin-3-il}-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;

(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridazin-3-il}-fenil)-piperazin-1-il-metanona;

4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridazin-3-il}-N-(2-dietilamino-etil)-benzamida;

4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridazin-3-il}-N,N-dimetil-benzamida;

(4-{6-Amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridazin-3-il}-fenil)-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-metanona;

4-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-6-pirimidin-5-il-piridazin-3-ilamina;

4-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-6-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-piridazin-3-ilamina;

4-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-6-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)-piridazin-3-ilamina;

4-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-6-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-piridazin-3-ilamina;

4-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-6-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-piridazin-3-ilamina;

4-[1-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-6-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-piridazin-3-ilamina;

Piridin-4-ilamida del ácido 6-amino-5-[1 -(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridazina-3-carboxílico;

Metilamida del ácido 6-amino-5-[1-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridazina-3-carboxílico; (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 6-amino-5-[1 -(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridazina-3-carboxílico; Piridin-3-ilamida del ácido 6-amino-5-[1 -(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridazina-3-carboxílico; Pirimidin-5-ilamida del ácido 6-amino-5-[1 -(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-etoxi]-piridazina-3-carboxílico.

7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de una enfermedad en un sujeto.

8. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de una enfermedad en un sujeto.

9. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la enfermedad está mediada por las quinasas c-met o ron.

1. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la enfermedad es cáncer o una enfermedad de proliferación.

11. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la enfermedad es cánceres de pulmón, colon, mama, próstata, hígado, páncreas, cerebro, riñón, ovarios, estómago, piel, huesos, gástrico o mama, cáncer pancreático, glioma, carcinoma hepatocelular, carcinoma renal papilar o carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.

12. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo aceptable.