Compuestos heterocíclicos de ácido borónico.

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

que incluye sus isómeros cíclicos que presentan la fórmula**Fórmula**

sus estereoisómeros,

sus solvatos, sus hidratos y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: n es 1;

X es CH2;

Z es H;

R1 y R2 independiente o conjuntamente son -OH; un hidroxilo portador de un grupo protector de ácido 20 borónico; o un grupo que puede hidrolizarse a un grupo hidroxilo en una solución acuosa a pH fisiológico o en los líquidos biológicos;

R3 y R4 son hidrógeno y R5 es:**Fórmula**

en las que

R20 es hidrógeno, alquilo(C1-8), alquil(C1-6)carbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, cicloalquil(C3-8)carbonilo; bencilo, benzoílo, alquil(C1-6)oxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, piridinilo, pirimidinilo, fenilo, tiazolilo sustituido en fenilo, fenilaminocarbonilo, alquilsulfonilo o fenilsulfonilo; en el que los grupos bencilo, benzoílo, piridinilo, pirimidinilo, fenilo, fenilaminocarbonilo, alquilsulfonilo y fenilsulfonilo están opcionalmente monosustituidos o independientemente disustituidos con R12;

R12 es halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo(C1 -6 ), alcoxi(C1-6), cicloalquilo, carboxi, acetamido, hidroxi, hidroxialquilo(C1-6), hidroximetilo, trifluorometoxi, sulfamoílo, carbamoílo, sulfonamido, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, arilo, o heteroarilo; en el que los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente monosustituidos o independientemente plurisustituidos con R7; R7 es halógeno, alquilo(C1-10), alcoxi(C1-10), alquil(C1-10)amino, dialquil(C1-10) amino, bencilo, benciloxi, hidroxialquilo(C1-6), hidroximetilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, N-hidroxiamino, ciano, carboxi, acetamido, hidroxi, sulfamoílo, sulfonamido, carbamoílo

Compuestos heterocíclicos de ácido borónico.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de ácido borónico y a su utilización como inhibidores de amlno- dipeptidasas de escisión de la post-prolina/alanina. La invención también se refiere a procedimientos de utilización de dichos inhibidores, solos o con otro agente terapéutico, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con DPP-IV, tales como la diabetes tipo II y complicaciones de la diabetes, hiperglucemia, síndrome X, hiperinsulinemia, obesidad, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, así como diversas enfermedades inmunomoduladoras y la enfermedad intestinal inflamatoria crónica. Por lo tanto, la invención tiene aplicaciones en la química medicinal, farmacológica y en técnicas médicas.

Antecedentes de la invención

Los comentarios siguientes sobre antecedentes es una ayuda para la comprensión de la presente invención. La inclusión de estos comentarios no es una admisión referente a la naturaleza o al contenido de la técnica anterior.

La dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) es una serina proteasa que pertenece a un grupo de las amino-dipeptidasas de escisión de la post-prolina/alanina. DPP-IV cataliza la liberación de un dipéptido con extremo N-terminal solamente de proteínas con prolina o alanina penúltimas en el extremo N-terminal.

La función fisiológica de la DPP-IV no se ha demostrado completamente. Se cree que desempeña una función importante en el metabolismo de los neuropéptidos, la activación de los linfocitos T, la ulceración gástrica, dispepsia funcional, la obesidad, la regulación del apetito, alteración de la glucosa en ayunas (IFG), y la diabetes. En particular, se ha implicado a la DPP-IV en el control del metabolismo de la glucosa debido a que sus sustratos incluyen las hormonas insulinótropas, péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido inhibidor gástrico (GIP), que se inactivan por eliminación de sus dos aminoácidos del extremo N-terminal.

La administración in vivo de inhibidores sintéticos de DPP-IV evita la degradación en el extremo N-terminal de GLP-1 y GIP, produciendo mayores concentraciones plasmáticas de estas hormonas, aumento de la secreción de insulina y, por tanto, una mejor tolerancia a la glucosa.

Por lo tanto, se han propuesto dichos Inhibidores para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo II, una enfermedad caracterizada por una disminución de tolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina.

Se han descubierto amino-dipeptidasas de escisión de post-prolina/alanina, incluidas DPP7, DPP8, DPP9, y proteínas de activación de fibroblastos (PAF), que tienen especificidad de DPP-IV para el sustrato y el inhibidor. Por lo tanto, los inhibidores de este tipo pueden afectar a múltiples miembros del grupo enzimático. La función fisiológica concreta de cada una de estas enzimas de escisión de post-prolina/alanina no está bien definida. En consecuencia, la inhibición de cada uno de ellas por separado, un subconjunto de ellas o todos ellas al mismo tiempo tendría(n) efecto(s) fisiológico(s) dudoso(s).

La dislipidemia diabética se caracteriza por múltiples anomalías de lipoproteínas, incluidas concentraciones séricas de colesterol y triglicéridos moderadamente altas, pequeñas partículas de LDL y concentraciones bajas de colesterol HDL. Los resultados de recientes ensayos clínicos ponen de manifiesto efectos beneficiosos del tratamiento para reducir el colesterol en pacientes diabéticos y no diabéticos, apoyando de este modo un mayor énfasis en el tratamiento de la dislipidemia diabética. Esta necesidad de tratamiento intensivo de la dislipidemia diabética fue defendida por el National Cholesterol Educatlon Program Adult Treatment Panel III.

La obesidad es un factor de riesgo conocido para el desarrollo de muchas enfermedades muy frecuentes, tales como la aterosclerosis, la hipertensión y la diabetes. La frecuencia de personas obesas y con ello también de estas enfermedades está aumentando en todo el mundo industrializado. Excepto por ejercicio, dieta y restricción de alimentos no existe actualmente ningún tratamiento farmacológico convincente para reducir el peso corporal de manera eficaz y aceptable. Sin embargo, debido a su efecto indirecto pero importante como factor de riesgo en las enfermedades mortales y frecuentes, será importante para encontrar un tratamiento para la obesidad o la regulación del apetito. Incluso la obesidad moderada aumenta el riesgo de muerte prematura, diabetes, hipertensión, aterosclerosis, enfermedad de la vesícula biliar y determinados tipos de cáncer. En el mundo occidental industrializado la prevalencia de la obesidad ha aumentado significativamente en las últimas décadas. Debido a la alta prevalencia de la obesidad y sus consecuencias para la salud, su prevención y el tratamiento debe ser una alta prioridad de la salud pública.

En la actualidad varias técnicas están disponibles para efectuar la pérdida de peso inicial. Por desgracia, la pérdida de peso inicial no es un objetivo terapéutico óptimo. Más bien, el problema es que la mayoría de los pacientes

obesos recuperan finalmente su peso. Unos medios eficaces para afianzar y/o mantener la pérdida de peso son el principal reto en el tratamiento de la obesidad hoy en día.

Por consiguiente, existe una necesidad de compuestos que sean útiles para la Inhibición de DPP-IV sin suprimir el sistema ¡nmunltarlo.

Se ha demostrado que varios compuestos inhiben la DPP-IV, pero todos ellos tienen limitaciones en relación con la potencia, estabilidad, selectividad, toxicidad, y/o propiedades farmacodlnámlcas. Dichos compuestos se han descrito, por ejemplo, en los documentos WO 98/19998, WO /34241, la patente US n° 6.124.35 (Novartls AG), y el documento WO 99/3851 (Trustees of Tufts University) y el documento WO 95/1539.

Sumario de la invención

La presente Invención proporciona inhibidores de DPP-IV que son eficaces en el tratamiento de afecciones que pueden ser reguladas o normalizadas por la inhibición de DPP-IV. Más particularmente, la Invención se refiere a heterociclos que contienen ácido borónico y sus derivados que inhiben la DPP-IV, y a procedimientos para preparar dichos compuestos. Además, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención, y combinaciones de los mismos, incluidos uno o más de otros tipos de agentes antidiabéticos; procedimientos para inhibir la DPP-IV que comprenden la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz del mismo; y compuestos para utilización como producto farmacéutico, y su utilización en un procedimiento para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección que se regula o normaliza por inhibición de la DPP-IV.

Breve descripción del dibujo

La figura 1 muestra la dependencia del pH del porcentaje de formas isómeras lineales y cíclicas presentes en solución acuosa de un compuesto de la invención.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:

(I)

Incluidos los isómeros cíclicos de los mismos de fórmula

estereoisómeros, solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de lo mismos, en los que: n es 1;

X es CH2;

ZesH;

R1 y R2 independiente o conjuntamente son -OH; un hidroxilo portador de un grupo protector de ácido borónico; o un grupo capaz de hidrolizarse a un grupo hidroxilo en una solución acuosa a pH fisiológico o en los líquidos biológicos;

R3 y R4 son hidrógeno y R5 es:

(CH2)-¡

u

o

(OH2)t j u

»

en las que

R2 es hidrógeno, alquilo(Ci-s), alquil(Ci-6)carbonilo, dialquil(Ci-6)aminocarbonilo, cicloalquil(C3-8)carbonilo; bencilo, benzoílo, alquil(Ci-6)oxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, piridinilo, pirimidinilo, fenilo, tiazolilo sustituido en fenilo, fenilaminocarbonilo, alquilsulfonilo o fenilsulfonilo; en los que los grupos bencilo, benzoílo, piridinilo, pirimidinilo, fenilo,

fenilaminocarbonilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo están opcionalmente monosustituidos o independientemente disustituidos con R12;

R12 es halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo(Ci-6), alcoxi(Ci-6), cicloalquilo, carboxi, acetamido, hidroxi, hidroxialquilo(Ci-6), hidroximetilo, trifluorometoxi, sulfamoílo, carbamoílo, sulfonamido, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, arilo o heteroarilo; en los que los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente monosustituidos o independientemente plurisustituidos con R7; R7 es halógeno, alquilo(Ci_io), alcoxi(Ci-io), alquil(Ci-io)amino, dialquil (Ci-io)amino,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I):

que incluye sus isómeros cíclicos que presentan la fórmula

sus estereoisómeros, sus solvatos, sus hidratos y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: n es 1;

X es CH2;

Z es H;

R1 y R2 independiente o conjuntamente son -OH; un hidroxilo portador de un grupo protector de ácido borónico; o un grupo que puede hidrolizarse a un grupo hidroxilo en una solución acuosa a pH fisiológico o en los líquidos biológicos;

R3 y R4 son hidrógeno y R5 es:

en las que

R2 es hidrógeno, alquilo(Ci_8), alquil(Ci-6)carbonilo, dialquil(Ci-6)aminocarbonilo, cicloalquil(C3-8)carbonilo; bencilo, benzoílo, alquil(Ci-6)oxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, piridinilo, pirimidinilo, fenilo, tiazolilo sustituido en fenilo, fenilaminocarbonilo, alquilsulfonilo o fenilsulfonilo; en el que los grupos bencilo, benzoílo, piridinilo, pirimidinilo, fenilo, fenilaminocarbonilo, alquilsulfonilo y fenilsulfonilo están opcionalmente monosustituidos o independientemente disustituidos con R12;

R12 es halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo(Ci-6), alcoxi(Ci-6), cicloalquilo, carboxi, acetamido, hidroxi, hidroxialquilo(Ci-6), hidroximetilo, trifluorometoxi, sulfamoílo, carbamoílo, sulfonamido, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, arilo, o heteroarilo; en el que los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente monosustituidos o independientemente plurisustituidos con R7; R7 es halógeno, alquilo(Ci-io), alcoxi(Ci-io), alquil(Ci-io)amino, dialquil(Ci-io) amino, bencilo, benciloxi, hidroxialquilo(Ci-6), hidroximetilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, N-hidroxiamino, ciano, carboxi, acetamido, hidroxi, sulfamoílo, sulfonamido, carbamoílo;

Rx es hidrógeno; alquilo(Ci-s), cicloalquilo(C3-i2), bencilo, o fenilo; en el que los grupos bencilo y fenilo están opcionalmente monosustituidos o independientemente disustituidos en el anillo con R12;

Ry se encuentra ausente o es halógeno, alquilo(Ci-s), alcoxi(Ci-8), O-alquilcarboxilato, O-aralquilcarboxilato, N- alquilcarboxamido, N-aralquilcarboxamido, o fenilo;

s es 1 a 6; t es a 6; y u es a 3; y,

en el que un enlace dividido en dos por una línea ondulada significa un punto de acoplamiento.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 es hidroxilo.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R5 es

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R1 y R2 independiente o conjuntamente son hidroxilo portador del grupo protector de ácido borónico formado a partir de (+)-pinanodiol; pinacol; 1,2-diciclohexil- etanodiol; 1,2-etanodiol; 2,2-dietanolamina; 1,3-propanodiol; 2,3-butanodiol, tartrato de diisopropilo; 1,4-butanodiol; diisopropiletanodiol; (S,S,)-5,6-decanodiol; 1,1,2-trifenil-1,2-etanodiol; (2R,3R)-1,4-dimetoxi-1,1,4,4-tetrafenil-2,3- butanodiol; metanol; etanol; isopropanol; catecol; o 1-butanol.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 y R2 independiente o conjuntamente son un grupo que puede hidrolizarse a un grupo hidroxilo en una solución acuosa a pH fisiológico o en líquido biológico formado a partir de 1,2-diciclohexiletanodiol; 1,2-etanodiol; 1,3-propanodiol; 2,3-butanodiol; 1,4-butanodiol; diisopropiletanodiol; metanol; etanol; isopropanol; o 1-butanol.

7. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o composición según la reivindicación 7 para inhibir la dipeptidil peptidasa-IV, poniéndose así la dipeptidil peptidasa-IV en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición según la reivindicación 7.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o composición según la reivindicación 7 para el tratamiento de la enfermedad de un mamífero que puede regularse o normalizarse mediante la inhibición de la dipeptidil peptidasa- IV.

1. Compuesto o composición según la reivindicación 9, en el que la enfermedad es un trastorno metabólico.

11. Compuesto o composición según la reivindicación 9, en el que la enfermedad es la diabetes.

12. Compuesto o composición según la reivindicación 9 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antidiabético seleccionado de entre el grupo que consiste en un segundo medicamento que aumenta la secreción de insulina, aumenta la sensibilidad a la insulina, reduce la absorción de azúcar en el aparato digestivo o aumenta el efecto de los péptidos o proteínas que afectan al control glucémico, o cualquier combinación de los mismos.

13. Cantidad terapéuticamente eficaz de un primer compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o de una primera composición según la reivindicación 7 y uno o más segundos medicamentos seleccionados de entre el grupo que consiste en:

4. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R5 es:

O

a) otros inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV;

b) sensibilizadores de insulina seleccionados de entre el grupo que consiste en (i) agonistas de PPAR, (ii) biguanidas y (iii) inhibidores de la proteína fosfatasa -1B;

c) insulina o miméticos de insulina;

d) sulfonilureas u otros secretágogos de insulina;

e) inhibidores de la a-glucosidasa;

f) agonistas del receptor de glucagones;

g) GLP-1, miméticos de GLP-1 y agonistas de los receptores de GLP-1;

h) GLP-2, miméticos de GLP-2 y agonistas de los receptores de GLP- 2;

i) GIP, miméticos de GIP y agonistas de los receptores de GIP;

j) PACAP, miméticos de PACAP y agonistas del receptor 3 de PACAP;

k) agentes reductores del colesterol seleccionados de entre el grupo que consiste en (i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa, (ii) secuestrantes, (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo, (¡v) agonistas de PPARa, (v) agonistas dobles de PPARa/y, (vi) inhibidores de la absorción de colesterol, (vii) inhibidores de la acil CoA:colesterol aciltransferasa, y (viii) antioxidantes;

l) agonistas de PPAR;

m) compuestos antiobesidad;

n) un inhibidor del transportador de ácido biliar ileal;

o) agentes antiinflamatorios;

p) G-CSF, miméticos de G-CSF y agonistas del receptor de G-CSF; y

q) EPO, miméticos de EPO y agonistas del receptor de EPO

para el tratamiento, el control o la prevención en un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento de una o más afecciones seleccionadas de entre el grupo que consiste en (1) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipidíeos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (1) bajas concentraciones de HDL, (11) altas concentraciones de LDL, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) restenosis vascular, (14) síndrome del colon irritable, (15) enfermedad inflamatoria del intestino, incluidas la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, (16) artritis reumatoide, (17) otras afecciones inflamatorias, (18) pancreatitis, (19) obesidad abdominal, (2) enfermedad neurodegenerativa, (21) esclerosis múltiple, (22) retinopatía, (23) nefropatía, (24) neuropatía, (25) Síndrome X, (26) hiperandrogenismo ovárico, (27) rechazo de aloinjertos en trasplantes, (28) diabetes Tipo II, (29) insuficiencia de la hormona del crecimiento, (3) neutropenia, (31) anemia, (32) trastornos neuronales, (33) crecimiento tumoral y metástasis, (34) hipertrofia benigna de próstata, (35) gingivitis, (36) hipertensión, (37) osteoporosis, y otras afecciones que se pueden tratar mediante la inhibición de la dipeptidil peptidasa-IV.

14. Combinación farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición según la reivindicación 7; y

un agente antidiabético que aumenta la secreción de insulina, aumenta la sensibilidad a la insulina, reduce la absorción de azúcar del aparato digestivo o aumenta el efecto de los péptidos o proteínas que afectan el control glucémico, o cualquier combinación de los mismos.

15. Combinación farmacéutica según la reivindicación 14, en la que la relación en peso del compuesto y el agente antidiabético es desde aproximadamente ,1:1 a aproximadamente 1:1.

16. Combinación farmacéutica según la reivindicación 14, en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de entre metformina, gliburida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, nateglinida, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, GI-26257, isaglitazona, JTT-51, NN-2344, L895645, YM-44, R-11972, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, APR-H39242, GW-49544, KRP297, AC2993, LY37161, NN2211 y/o LY31592.

17. Combinación farmacéutica según la reivindicación 14, en la que el segundo medicamento es adecuado para el tratamiento de una afección de diabetes.

18. Procedimiento de preparación de un compuesto según la reivindicación 1 que comprende:

poner en contacto un compuesto de fórmula (XXX):

con un compuesto de fórmula (XXXI)

NH2

R5

(XXXI)

en la que L comprende un grupo saliente en condiciones adecuadas para proporcionar el compuesto según la 15 reivindicación 1 y en las que R1, R2, R3, R4, R5, X, Z y n son como se definen en la reivindicación 1.

19. Procedimiento según la reivindicación 18 en el que L es halo.

2. Procedimiento según la reivindicación 18 en el que L es cloro.

21. Procedimiento según la reivindicación 18 que comprende además preparar un compuesto de fórmula XXX, en la que R1 y R2 son cada uno OH, poniendo en contacto ácido y un compuesto de la fórmula XXX, en la que R1 y R2 son cada uno hidroxilo portador de un grupo protector de ácido botánico.