Compuestos heterocíclicos antivirales que tienen grupos fosfonato.

Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:**Fórmula**

Compuestos heterocïclicos antivirales que tienen grupos fosfonato Campo de la invenciïn La invenciïn se refiere en general a compuestos con una actividad inhibidora del VHC

Antecedentes de la invenciïn La mejora del suministro de fïrmacos y otros agentes a las cïlulas y tejidos objetivos ha sido el enfoque de una investigaciïn considerable durante muchos aïos. Aunque se han hecho muchos intentos por desarrollar mïtodos efectivos para importar molïculas biolïgicamente activas hacia dentro de las cïlulas, tanto in vivo como in vitro, ninguno ha sido enteramente satisfactorio. La optimizaciïn de la asociaciïn del fïrmaco inhibidor con su objetivo intracelular, mientras que se minimice la redistribuciïn intercelular del fïrmaco, por ejemplo, hacia las cïlulas vecinas, con frecuencia es difïcil o ineficiente.

La mayorïa de los agentes actualmente administrados a un paciente parenteralmente no estïn dirigidos, lo cual da como resultado el suministro sistïmico del agente a las cïlulas y a los tejidos del cuerpo donde no es necesario, y con frecuencia donde es indeseable. Esto puede dar como resultado efectos secundarios adversos del fïrmaco, y con frecuencia esto limita la dosis de un fïrmaco (por ejemplo, glucocorticoides y otros fïrmacos anti-inflamatorios) que se puede administrar. En comparaciïn, aunque la administraciïn oral de los fïrmacos se reconoce en general como un mïtodo conveniente y econïmico de administraciïn, la administraciïn oral puede dar como resultado cualquiera de: (a) la absorciïn del fïrmaco a travïs de las barreras celulares y de los tejidos, por ejemplo la barrera hematoencefïlica, epitelial, y de la membrana celular, dando como resultado una distribuciïn sistïmica indeseable,

o (b) la residencia temporal del fïrmaco dentro del tracto gastrointestinal. De conformidad con lo anterior, una meta importante ha sido desarrollar mïtodos para dirigir especïficamente los agentes hacia las cïlulas y tejidos. Los beneficios de este tratamiento incluyen evitar los efectos fisiolïgicos generales del suministro inapropiado de tales agentes a otras cïlulas y tejidos, tales como las cïlulas no infectadas.

La hepatitis C es reconocida como una enfermedad viral crïnica del hïgado, la cual se caracteriza por enfermedad hepïtica. Aunque se utilizan ampliamente fïrmacos que se dirigen al hïgado, y han mostrado efectividad, su toxicidad y otros efectos secundarios han limitado su utilidad.

Los mïtodos de ensayo capaces de determinar la presencia, ausencia, o las cantidades del VHC son de utilidad prïctica en la bïsqueda de inhibidores, asï como para diagnosticar la presencia del VHC.

Los inhibidores del VHC son ïtiles para limitar el establecimiento y el progreso de la infecciïn por VHC, asï como en los ensayos de diagnïstico para VHC.

Existe una necesidad de agentes terapïuticos para VHC, es decir, fïrmacos, que tengan mejores propiedades inhibidoras y farmacocinïticas, incluyendo una mejor actividad contra el desarrollo de resistencia viral, mejor biodisponibilidad oral, mayor potencia, y vida media efectiva prolongada in vivo. Los nuevos inhibidores del VHC deben tener menos efectos secundarios, programas de dosificaciïn menos complicados, y deben ser oralmente activos. En particular, existe una necesidad de un rïgimen de dosificaciïn menos oneroso, tal como una pïldora, una vez al dïa.

Se han descrito inhibidores de la proteasa NS3 del VHC en los documentos WO 02/060926, WO 03/064416 y WO 03/064455. En Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters (2003) 13: 2745-2748 se describen inhibidores dipeptïdicos de fenetilamida de la proteasa NS3 del VHC.

Breve descripciïn de la invenciïn La direcciïn intracelular se puede lograr mediante mïtodos y composiciones que permitan la acumulaciïn o retenciïn de los agentes biolïgicamente activos dentro de las cïlulas. La presente invenciïn proporciona composiciones y mïtodos para la inhibiciïn del VHC, o de actividad terapïutica contra VHC.

La presente invenciïn se refiere en general a la acumulaciïn o retenciïn de los compuestos terapïuticos dentro de las cïlulas. La invenciïn se refiere mïs particularmente a la obtenciïn de altas concentraciones de molïculas de fosfonato en las cïlulas hepïticas. Esta direcciïn efectiva puede ser aplicable a varias formulaciones y procedimientos terapïuticos.

Las composiciones de la invenciïn incluyen compuestos anti-virales que tienen normalmente cuando menos un grupo fosfonato. De acuerdo con lo anterior, en una modalidad, la invenciïn proporciona un compuesto de la invenciïn que estï enlazado con uno o mïs grupos fosfonato.

La presente invenciïn proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

La presente invenciïn tambiïn proporciona una composiciïn farmacïutica, la cual comprende un compuesto descrito anteriormente, y cuando menos un vehïculo farmacïuticamente aceptable.

La presente invenciïn tambiïn proporciona una composiciïn farmacïutica para utilizarse en el tratamiento de 15 trastornos asociados con VHC.

La presente invenciïn tambiïn proporciona una composiciïn farmacïutica, la cual contiene adicionalmente un anïlogo de nucleïsido.

La presente invenciïn tambiïn proporciona una composiciïn farmacïutica, la cual contiene adicionalmente un 5 interferïn, o un interferïn pegilado.

La presente invenciïn tambiïn proporciona una composiciïn farmacïutica, en donde el anïlogo de nucleïsido mencionado se selecciona a partir de ribavirina, viramidina, levovirina, un L-nucleïsido, e isatoribina, y el interferïn es interferïn-α o interferïn pegilado.

La presente invenciïn tambiïn proporciona un mïtodo para el tratamiento de los trastornos asociados con hepatitis C, comprendiendo este mïtodo administrar a un individuo una composiciïn farmacïutica, la cual comprende una cantidad terapïuticamente efectiva de los compuestos, incluyendo los enantiïmeros de los mismos, descritos anteriormente.

La presente invenciïn tambiïn proporciona una composiciïn farmacïutica, la cual comprende una cantidad efectiva de un compuesto o conjugado de la invenciïn, o una sal farmacïuticamente aceptable o solvato del mismo, en combinaciïn con un excipiente farmacïuticamente aceptable.

La presente invenciïn tambiïn pertenece a compuestos para su uso en un mïtodo para aumentar la acumulaciïn celular y la retenciïn de un compuesto de fïrmaco, mejorando de esta manera su valor terapïutico y de diagnïstico, el cual comprende enlazar el compuesto a uno o mïs grupos fosfonato.

La presente invenciïn tambiïn proporciona un mïtodo para inhibir VHC, el cual comprende administrar a un mamïfero afligido con una condiciïn asociada con la actividad del VHC, una cantidad de un compuesto de la invenciïn, efectiva para inhibir VHC.

La presente invenciïn tambiïn proporciona un compuesto de la invenciïn para utilizarse en terapia mïdica (de preferencia para utilizarse en la inhibiciïn del VHC o en el tratamiento de una condiciïn asociada con la actividad del VHC) , asï como el uso de un compuesto de la invenciïn, para la fabricaciïn de un medicamento ïtil para inhibir VHC

o para el tratamiento de una condiciïn asociada con la actividad del VHC en un mamïfero.

La presente invenciïn tambiïn proporciona procesos e intermediarios novedosos dados a conocer en la presente, los cuales son ïtiles para la preparaciïn de los compuestos, incluyendo sus enantiïmeros, de la invenciïn. Algunos de los compuestos de la invenciïn son ïtiles para preparar otros compuestos de la invenciïn.

En otro aspecto, la invenciïn proporciona compuestos para su uso en un mïtodo para inhibir la actividad del VHC en una muestra, el cual comprende tratar la muestra con un compuesto o conjugado de la invenciïn.

Descripciïn detallada de la invenciïn Ahora se harï referencia con detalle a ciertas modalidades de la invenciïn, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fïrmulas acompaïantes.

Composiciones de la invenciïn.

"Heterociclo" como se utiliza en la presente, incluye, a manera de ejemplo y no de limitaciïn, los heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistr y " (W. A. Benjamin, Nueva York, 1968) , en particular los Capïtulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; "The Chemistr y of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta el presente) , en particular los Volïmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y "J. Am. Chem. Soc.", 82: 5566 (1960) .

Los ejemplos de los heterociclos incluyen, a manera de ejemplo y no de limitaciïn, piridilo, tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-tiofenilo oxidado... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

y

y una sal no tïxica, farmacïuticamente aceptable del mismo.

2. Una composiciïn farmacïutica que comprende un compuesto de la reivindicaciïn 1 y al menos un vehïculo farmacïuticamente aceptable.

3. La composiciïn farmacïutica de acuerdo la reivindicaciïn 2 para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con el VHC.

4. La composiciïn farmacïutica de acuerdo con la reivindicaciïn 2, que contiene adicionalmente un anïlogo de nucleïsido.

5. La composiciïn farmacïutica de acuerdo con la reivindicaciïn 2, que contiene adicionalmente un interferïn o un interferïn pegilado.

6. La composiciïn farmacïutica de acuerdo con la reivindicaciïn 4, en la que dicho anïlogo de nucleïsido se selecciona entre ribavirina, viramidina, levovirina, un L-nuecleïsido e isatoribina, y dicho interferïn es α-interferïn o interferïn pegilado.

7. Un compuesto de la reivindicaciïn 1 para su uso en un mïtodo para tratar la hepatitis C o un trastorno asociado con la hepatitis C.