Compuestos específicos de diariltiohidantoína.

Una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto que es de la fórmula l:

**Fórmula**

donde:

X es S, y

R1 es OH o NH2;

o es una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Compuestos específicos de diariltiohidantoína Referencia cruzada con solicitudes relacionadas

Esta solicitud de patente reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. N° 61/155.119, depositada el 24 de febrero de 29 y de la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. N° 61/156.398, depositada el 27 de febrero de 29.

Campo de la invención

En este documento se proporcionan dos compuestos específicos de diariltiohidantoína, y composiciones farmacéuticas y otras formas que comprenden estos dos compuestos específicos, y dichos compuestos para su uso en métodos para la prevención y/o el tratamiento de afecciones en mamíferos tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y el cáncer de próstata.

Antecedentes de la invención

Los compuestos de diarilhidantoína, incluyendo los compuestos de diariltiohidantoína, han sido descritos en las Publicaciones de EE.UU. N°s 27/4753, 27/254933 y 29/111864. No obstante, sigue habiendo una necesidad de nuevas terapias para el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo el cáncer de próstata. También se desean nuevas terapias para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y de la enfermedad de Alzheimer.

(MI) - (Mil) según se detalla en este documento son metabolitos del compuesto RD162 divulgado en la publicación de EE.UU. N° 27/4753 y pueden hallar uso en terapia.

Breve resumen de la invención

Se describen los compuestos (MI) - (Mil). La fórmula (I) según se proporciona en este documento describe y se refiere a los compuestos de la fórmula (MI) - (Mil). El compuesto (MI) ejerce su efecto a través del transportador de norepinefrina. Los moduladores del transportador de norepinefrina han sido útiles en las terapias para el tratamiento de la depresión, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos por déficit de atención y la enfermedad de Parkinson. El compuesto (Mil) ejerce su efecto a través del receptor de progesterona. Los moduladores del receptor de progesterona se han usado en terapias en las que está implicada la progesterona. Los moduladores del receptor de progesterona tienen un uso potencial en el control de la natalidad, bien para evitar el embarazo o bien para producir un aborto. Los compuestos (MI) - (Mil) son metabolitos del compuesto RD162. El RD162 ha hallado uso en el tratamiento del cáncer de próstata.

También se describen métodos y composiciones. En una variación, el método comprende la administración de un compuesto de fórmula (MI) o (Mil) a un individuo en una cantidad eficaz para modular un receptor, tal como uno de los receptores indicados en las Tablas 5 y 9. En este documento se detallan los métodos de aislamiento de un compuesto de fórmula (MI) o (Mil). También se proporcionan métodos de uso de un compuesto de fórmula (MI) y (Mil) en terapia. En un aspecto, la terapia es el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, de la enfermedad de Alzheimer o del cáncer de próstata. También están englobadas composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (MI) o (Mil) y un vehículo farmacéuticamente aceptable, ya que son formas aisladas y/o purificadas de un compuesto de fórmula (MI) o (Mil). También se describen formas de dosificación unitarias de un compuesto de fórmula (MI) o (Mil).

Consecuentemente, en un aspecto, se proporcionan compuestos que son de la fórmula (I):

en la que:

X es S, y R1 es OH o NH2,

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Se describen los compuestos de las fórmulas (MI), (Mil), (Mili), (MIV) y (MV):

(M|) (Mil)

Se entiende que también se proporcionan las sales de los compuestos, tales como las sales farmacéuticamente

aceptables.

Los compuestos de la fórmula (I) han sido identificados como metabolitos del compuesto RD162, que ha hallado utilidad en el tratamiento del cáncer de próstata y se describe en la publicación de la solicitud de EE.UU. N° 27/4753. Según se describe en los Ejemplos, a continuación, el RD162 y los metabolitos del mismo se aislaron mediante una precipitación de proteínas inducida por acetonitrilo de 1 pl de plasma. Los metabolitos fueron identificados mediante mediciones por escáner del tiempo de vuelo de los Iones positivos desde 55 hasta 8 amu. Una molécula en particular fue identificada como un potencial metabolito del RD162 si su fragmentación daba como resultado subespecies con un patrón coherente con el del RD162 parental. Había presentes cinco supuestos metabolitos en el plasma de ratas, perros y/o seres humanos: (MI), (Mil), (Mili), (MIV) y (MV). Las estructuras de los metabolitos se dedujeron mediante un análisis del espectro de masas, y después se sintetizaron los supuestos metabolitos. Las estructuras moleculares de los metabolitos fueron confirmadas a través de un experimento de elución conjunta de CL/EM/EM en el que las moléculas sintetizadas se comparaban directamente con las estructuras aisladas a partir de las muestras de plasma de ratas, de perros y de seres humanos.

Los compuestos de la fórmula (I) también pueden hallar uso en terapia, por ejemplo, en el tratamiento del cáncer de próstata o en el tratamiento de otras indicaciones relacionadas con la actividad de dichos compuestos, tales como la actividad de unión al receptor detallada en este documento.

En una forma de realización, con respecto a los compuestos de fórmula (I) (es decir, los compuestos (MI) - (Mil)), los compuestos se proporcionan en una forma sustancialmente pura.

En un aspecto se proporcionan composiciones que comprenden los compuestos, en las que la composición está exenta de sangre o de otros líquidos corporales.

En otro aspecto se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender uno o más de los compuestos descritos en este documento, o sales o solvatos de los mismos.

En otro aspecto, los compuestos son para ser usados en métodos para la prevención o el tratamiento de una afección de entre las indicadas en este documento, y particularmente, dicha afección puede estar relacionada con, por ejemplo, la depresión, alteraciones de la memoria tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, y el cáncer de próstata, método que comprende la administración a un individuo en necesidad de los mismos de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal o un solvato del mismo, o de una composición farmacéutica que comprende los anteriores.

La invención también engloba el uso de cualquiera de los compuestos de la invención para la preparación de medicamentos, que pueden ser administrados para una terapia, tal como para el tratamiento de las indicaciones divulgadas en este documento, incluyendo el cáncer de próstata.

En aspectos adicionales, se proporcionan métodos para la síntesis de los compuestos descritos en este documento, describiéndose a continuación algunos protocolos y rutas sintéticas representativas.

Se proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto de la fórmula (I):

(I)

en la que:

X es S, y R1 es OH o NH2;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una variación particular de la fórmula (I), el compuesto es de la fórmula (MI):

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra variación de la fórmula (I), el compuesto es de la fórmula (Mil):

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se proporciona una composición del compuesto sustancialmente puro, en la que el compuesto es de la fórmula I:

en la que:

X es S, y

R1 es OH o NH2;

o una sal o un solvato del mismo. En una variación particular de la fórmula (I), el compuesto es de la fórmula (MI):

o una sal o un solvato del mismo. En otra variación de la fórmula (I), el compuesto es de la fórmula (Mil):

o una sal o un solvato del mismo. También se proporciona una composición de cualquiera de las formas de realización y variaciones precedentes, en la que la composición contiene menos de aproximadamente el 1 por ciento en peso de impurezas.

La invención también engloba un compuesto de la fórmula (I):

(I)

en la que:

X es S, y R1 es OH o NH2;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto que es de la fórmula I:

(

donde:

X es S, y R1 es OH o NH2;

o es una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto es de la fórmula (Mil):

o es una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto es de la fórmula (MI):

o es una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto que es de la fórmula I:

(I)

donde:

X es S, y R1 es OH o NH2;

o es una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para el tratamiento de un individuo.

5. El compuesto para su uso según se define en la reivindicación 4 en el que el compuesto es según se define en la reivindicación 2 o 3.

6. El compuesto de la reivindicación 4 o 5 para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata.

7. El compuesto de la reivindicación 4 o 5 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o de la enfermedad de Alzheimer.

8. Uso de un compuesto que es de la fórmula I:

donde:

X es S, y R1 es OH o NH2;

o es una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un individuo.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el que el compuesto es según se define en la reivindicación 2 ó 3.

1. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 o 9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de próstata, de la enfermedad de Parkinson o de la enfermedad de Alzheimer.

11. Una forma de dosificación unitaria que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

12. Un compuesto aislado de la fórmula I o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.