Compuestos de indol sustituidos.

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

o una sal del mismo,

en la que

X e Y son cada uno independientemente C o N;

X e Y no son ambos N;

R1 es H, OH, CN, halógeno, alcoxi C1-6 o nitro;

R2 es H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno o CN;

R3 es H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)R6, -CH2OH o (CH2)qRx;

Rx es -cicloalquilo C3-6, -C(O)OCH3, -C(O)OR7 o -CN;

q es 0, 1, 2, o 3;

R4 es (R8)(R9);

R5 es H, alquilo C1-6 o halógeno;

R6 es H, alquilo C1-6 o NH2;

R7 es alquilo C1-6;

R8 es alquileno C1-2;

R9 es oxadiazolilo, en donde dicho oxadiazolilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de Ra y Rb;

Ra es CN, -C(O)R6, -NR12R13, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-3, halógeno o heterociclilo, en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-3, -SCH3 y -S(O)2CH3;

Rb es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, CN, nitro, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, -C(O)OCH3, -SCH3, -C(O)OH, -C(O)NR12R13, -S(O)2CH3 y -C(O)CH3;

R10 es -O-alquilo C1-6, -NH2, -NHCH2CH3 o -N(CH3)2;

R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1-6;

m es 0 o 1;

p es 0 o 1;

cuando Y es N, m es 0; y

cuando X es N, p es 0.

Compuestos de indol sustituidos Campo de la invención Esta invención se refiere a compuestos no esteroideos que son moduladores de receptor de andrógenos y también a procedimientos para fabricar y usar tales compuestos.

Antecedentes de la invención Los receptores nucleares (NR) son una clase de proteínas relacionadas estructuralmente que modulan la expresión de los genes actuando como factores de transcripción dependientes de ligando [Evans, R. M. Science 1988, 240, 889-95]. Los receptores esteroideos, a saber el receptor de andrógenos (AR) , el receptor de estrógenos (ER) , el receptor glucocorticoide (GR) , el receptor mineralocorticoide (MR) y el receptor de progesterona (PR) representan una subclase de la superfamilia de receptores nucleares. Los ligandos NR en esta subclase ejercen sus efectos uniéndose a un receptor de hormonas esteroide intracelular. En presencia de un ligando agonista el AR se une como un homodímero al elemento de respuesta a andrógenos (ARE) , una secuencia consenso para receptores de esteroides (GGTACAnnnTGTTCT) [Beato M. Cell 1989, 56, 335-44. Cato, A. C. B. y Peterziel, H. TEM 1998, 9, 150-154. Wong, C. I.; Zhou, Z. X.; Sar, M.; Wilson, E. M. J. Biol. Chem. 1993, 268, 19004-12].

Ciertos ligandos NR se conocen por ejercer su atracción en una manera selectiva de tejidos [Smith, C. L.; O'Malley, B.

W. Endoc. Rev., 2004, 25, 45-71]. Esta selectividad surge de la capacidad particular de estos ligandos para funcionar como agonistas en algunos tejidos, mientras que no tiene ningún efecto o incluso tiene un efecto antagonista en otros tejidos. El término quot;modulador de receptor selectivoquot; (SRM) se ha dado a estas moléculas. Un compuesto sintético que se une a un receptor intracelular e imita los efectos de la hormona nativa se refiere como un agonista. Un compuesto que inhibe el efecto de la hormona nativa se llama un antagonista. El término quot;moduladoresquot; se refiere a compuestos que tienen un espectro de actividades que varían desde agonismo completo a agonismo parcial a antagonismo completo.

Los ligandos NR esteroideos se conocen por desempeñar papeles importantes en la salud tanto de hombres como de mujeres. Con respecto a la salud de los hombres, la testosterona (T) y la dihidrotestosterona (DTH) son ligados esteroideos endógenos para el AR que probablemente jdesempeñen un papel en cada tipo de tejido hallado en el cuerpo de un mamífero. Durante el desarrollo del feto, los andrógenos desempeñan un papel en la diferenciación sexual y en el desarrollo de los órganos sexuales masculinos. El desarrollo sexual adicional está mediado por andrógenos durante la pubertad. Los andrógenos desempeñan papeles diversos en el adulto incluyendo la estimulación y el mantenimiento de órganos sexuales secundarios masculinos y mantenimiento del sistema musculoesquelético. La función cognitiva, la sexualidad, la agresión y el estado de ánimo son algunos de los aspectos de comportamiento mediados por andrógenos. Los andrógenos afectan la piel, el hueso y el músculo esquelético, así como lípidos sanguíneos y células sanguíneas [Chang, C. 2002, página 503 Editor: (Kluwer Academic Publishers, Norwell, Mass.) ].

El estudio de acción de andrógenos y disfunción masculina reproductiva continúa expandiéndose significativamente. De hecho, solo recientemente tiene la definición de un estado morboso asociado con cambios hormonales que tienen lugar en los hombres de edad avanzada. Este síndrome, referido anteriormente como quot;andropausiaquot;, se ha descrito más recientemente como quot;Deficiencia de Andrógenos en el Varón de Edad Avanzadaquot;, o quot;ADAMquot; [Morales, A. y Tenover, J. L. Urologic Clinics of North America 2002, 29, 975]. La aparición de ADAM es impredecible y sus manifestaciones son sutiles y variables. Las manifestaciones clínicas de ADAM incluyen fatiga, depresión, libido disminuida, disfunción eréctil así como cambios en cognición y estado de ánimo.

La información publicada indica que la terapia de reemplazo de andrógeno (ART) en hombres pueden tener beneficios en términos de mejorar parámetros de composición corporal (por ejemplo, densidad mineral ósea, masa muscular magra y fuerza) así como mejorar la libido y el estado de ánimo en algunos hombres. Los andrólogos y otros especialistas están usando ART crecientemente para el tratamiento de los síntomas de ADAM. Este uso es con la debida precaución dados los efectos secundarios de los andrógenos. No obstante, hay justificación y evidencia creciente de la deficiencia de andrógenos y el tratamiento en el varón de edad avanzada.

En general, las ART actuales fallan en imitar correctamente los niveles de testosterona y tienen efectos secundarios potenciales que incluyen exacerbación de apnea del sueño, policitemia (hematocrito incrementado) , y/o ginecomastia. Además, los efectos a largo plazo en órganos diana tales como la próstata o el sistema cardiovascular aún tienen que dilucidarse por completo. De forma importante, los efectos promotores del cáncer de próstata de la testosterona evitan que muchos médicos la prescriban en hombres mayores (es decir, de edad gt; 60 años) quienes, irónicamente, esperan beneficiarse el máximo del tratamiento. La necesidad de un nuevo modulador de receptor de andrógenos selectivo (SARM) se obvia por el perfil de efectos secundarios potencial manifestado por tratamientos convencionales. Un SARM ideal tiene todos los efectos beneficiosos de andrógenos endógenos, mientras que reservan los órganos sexuales secundarios, específicamente la próstata.

Los SARM están actualmente en las fases tempranas de su desarrollo. Mucha de la comprensión clínica o preclínica de la promesa terapéutica de SARM surge del trabajo usando esteroides anabólicos. Debido a las propiedades anabólicas altamente selectivas y demostrando actividad de reserva de la próstata, los SARM se podrían usar para prevención de tratamiento de muchas enfermedades, incluyendo, pero no limitadas a sarcopenia (debilitamiento de los músculos) , osteoporosis, fragilidad y otras afecciones asociadas con edad o deficiencia de andrógenos. SARM también muestran promesa en las áreas de contracepción masculina hormonal e hiperplasia de próstata benigna (BPH) . La terapia potencial de SARM para el tratamiento de trastornos de deficiencia de andrógenos en mujeres es un campo mucho menos estudiado. Esta revisión se centra principalmente en el uso de SARM para el tratamiento y prevención de enfermedad en varones, pero muchas de estas terapias se podrían aplicar a ambos géneros.

El hipogonadismo masculino representa un estado de producción de testosterona afectada. Hay dos tipos de hipogonadismo: el hipogonadismo primario se debe a fallo testicular, mientras que el hipogonadismo secundario se debe a mal funcionamiento a nivel hipotalámico/hipofisario. Las gonadotropinas pueden elevarse o disminuirse dependiendo de la localización de la afección. Los síntomas graves están asociados con el estado hipogonadal. Los perfiles sintomáticos difieren dependiendo del tiempo de aparición de la afección. Los síntomas en pacientes que experimentan hipogonadismo después de virilización normal incluyen masa muscular disminuida, osteopenia/osteoporosis, fertilidad disminuida, grasa visceral incrementada y disfunción sexual [Zitzmann, M.; Nieschlag, E. Mol. Cell. Endo. 2000, 161, 73-88].

Un SARM en hombres hipogonadales proporcionaría los efectos anabólicos de testosterona con la conveniencia de administración oral. El impulso prostático no es usualmente un problema para varones hipogonadales jóvenes, pero los efectos protectores de un SARM demuestran ser beneficiosos aún. Los estudios clínicos en varones hipogonadales usando testosterona han proporcionado datos de eficacia de peso [Wang, C.; Cunningham, G.; Dobs, A.; Iranmanesh, A.; Matsumoto, A. M.; Synder, P. J.; Weber, T.; Berman, N.; Hull, L.; Swerdloff, R. S. J. Clin. Endo. Met. 2004, 89, 2085-2098].

Por encima del 80 % de toda la enfermedad, morbilidad y costes médicos se concentra en edades posteriores a los 65 años. Con la supervivencia incrementada a edades más avanzadas, los números absolutos de ciudadanos mayores se incrementarán marcadamente en años venideros. De acuerdo con la comunicación de la Organización Mundial de la Salud de las Naciones Unidas sobre Envejecimiento, se anticipa que para 2030 uno de cada cinco americanos estará por encima de la edad de 65 años [Anónimo, Centers for Disease Control and Prevention (CDC) MMWR Trends in Aging-United States and Worldwide. Morbidity and Mortality Weekly Report 2003, 52, 101-4, 106]. Aunque el declive en la función de órganos es inevitable en esta población, puede ser posible prolongar la función de los órganos, incrementando de este... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal del mismo, en la que X e Y son cada uno independientemente C o N; X e Y no son ambos N; R1 es H, OH, CN, halógeno, alcoxi C1-6 o nitro; R2 es H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno o CN;

R3 es H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C (O) R6, -CH2OH o (CH2) qRx;

Rx es -cicloalquilo C3-6, -C (O) OCH3, -C (O) OR7 o -CN; q es 0, 1, 2, o 3; R4 es (R8) (R9) ;

R5 es H, alquilo C1-6 o halógeno;

R6 es H, alquilo C1-6 o NH2;

R7 es alquilo C1-6;

R8 es alquileno C1-2;

R9 es oxadiazolilo, en donde dicho oxadiazolilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de Ra y Rb;

Ra es CN, -C (O) R6, -NR12R13, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-3, halógeno o heterociclilo, en donde 20 dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-3, -SCH3 y -S (O) 2CH3;

Rb es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, CN, nitro, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, -C (O) OCH3, -SCH3,

-C (O) OH, -C (O) NR12R13, -S (O) 2CH3 y -C (O) CH3;

R10 es -O-alquilo C1-6, -NH2, -NHCH2CH3 o -N (CH3) 2;

R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1-6; m es 0 o 1; p es 0 o 1;

cuando Y es N, m es 0; y cuando X es N, p es 0.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es halógeno o CN.

3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, en el que R2 es haloalquilo C1-6, halógeno o CN.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R2 es CF3, Cl o CN.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X e Y son ambos C.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que p es 1 y R5 es H.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que m es 1 y R3 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6

o (CH2) qRx.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R3 es alquilo C1-6.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R8 es alquileno C1-2.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal del mismo, seleccionado del grupo que consiste en: 2-metil-5-nitro-1- ({5-[4- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol; 2-metil-5-nitro-1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol; 1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2- (difluorometil) -1-{[5- (3, 5-difluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2- (difluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (5-bromo-3-piridinil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-4-cloro-2- (difluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5- (5-ciano-3-piridinil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-2- (difluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2- (difluorometil) -1-{[5- (2-piridinil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (5-bromo-3-piridinil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-4-cloro-2- (difluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2- (difluorometil) -1-{[5- (2, 4-difluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2- (difluorometil) -1-{[5- (2, 4-difluorofenil) -1, 3, 4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2- (difluorometil) -1-{[5- (3, 5-difluorofenil) -1, 3, 4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2- (difluorometil) -1-{[3- (2-piridinil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2- (difluorometil) -1-{[5- (6-fluoro-2-piridinil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2- (difluorometil) -1-{[5- (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4-cloro-2- (difluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 2- (difluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol-4, 5-dicarbonitrilo; 1-{[5- (5-bromo-3-piridinil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-2- (difluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -2- (difluorometil) -1H-indol-4, 5-dicarbonitrilo; 2- (difluorometil) -1-{[5- (3, 5-difluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-4, 5-dicarbonitrilo; 4-cloro-2- (difluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -2, 3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 4- (trifluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 5-cloro-4- (trifluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol; 1- ({5-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[3-nitro-5- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[3-cloro-2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[2-cloro-5- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo;

1. ({5-[4- (metiloxi) -3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[3-metil-5- (trifluorometil) -4-isoxazolil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (3-cianofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (3-bromo-4-metilfenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (4-acetilfenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[2-cloro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (3-bromo-4-fluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (4-cianofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (3-bromo-4-clorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo;

4- (trifluorometil) -1-[ (5-{4-[ (trifluorometil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) metil]-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (3-clorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 4- (trifluorometil) -1-[ (5-{3-[ (trifluorometil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) metil]-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (3, 4-difluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (3-hidroxi-4-metilfenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (3-bromofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (4-clorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 4- (trifluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (2-tienil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[4- (metiloxi) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[2- (metiltio) -3-piridinil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[2- (metiloxi) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 4- (trifluorometil) -1- ({5-[4- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[3- (2-piridinil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({3-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}metil) -4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (2, 4-difluorofenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (2-piridinil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (5-bromo-3-piridinil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (5-bromo-2-furanil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (4-metil-1, 2, 3-tiadiazol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (2, 5-difluorofenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (3, 5-difluorofenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 3-bromo-4- (trifluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 3-cloro-4- (trifluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 4- (trifluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -2, 3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4- (trifluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol; 5-bromo-2-metil-4- (trifluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol; 1- ({5-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -2-metil-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-2-metil-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4- (trifluorometil) -1- ({3-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}metil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({3-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}metil) -2-metil-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4- (trifluorometil) -1- ({5-[6- (trifluorometil) -3-piridinil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}metil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (5-bromo-3-piridinil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-2-metil-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-1-{[5- (3-piridinil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (4-fluorofenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-2-metil-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 3-fluoro-2-metil-4- (trifluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (3, 5-difluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-3-fluoro-2-metil-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4- (trifluorometil) -1- (1-{5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}etil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{1-[3- (4-fluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]etil}-2-metil-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{1-[3- (4-fluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]-1-metiletil}-2-metil-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (5-bromo-3-piridinil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-2-etil-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 2-etil-4- (trifluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -2-etil-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (3, 5-difluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-2-etil-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 2-propil-4- (trifluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -2-propil-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (3, 5-difluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (5-bromo-3-piridinil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-2-propil-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 2-butil-4- (trifluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -2-butil-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 2-butil-1-{[5- (3, 5-difluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (5-bromo-3-piridinil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-2-butil-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -2-ciclopropil-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 2-ciclopropil-4- (trifluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (5-bromo-3-piridinil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-2-ciclopropil-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 2-Ciclopropil-1-{[5- (3, 5-difluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -2- (2-metilpropil) -4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 2- (2-metilpropil) -4- (trifluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (3, 5-difluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-2- (2-metilpropil) -4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (5-bromo-3-piridinil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-2- (2-metilpropil) -4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 5-bromo-2-metil-4- (trifluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -2, 3-dihidro-1H-indol; 1- ({5-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -2-metil-4- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4- (trifluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -2, 3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-2-metil-4- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4- (trifluorometil) -1- ({3-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}metil) -2, 3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({3-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}metil) -2-metil-4- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 2, 4-bis (trifluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (5-bromo-3-piridinil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-2, 4-bis (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (3, 5-difluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-2, 4-bis (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 5-bromo-4-cloro-2-etil-1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-bencimidazol; 4-cloro-2-etil-1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5- (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-etil-1-{[5- (2-piridinil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-etil-1- ({5-[6- (trifluorometil) -3-piridinil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il}metil) -1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5- (2-piridinil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-etil-5- (metiloxi) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-bencimidazol; 4-cloro-2-etil-1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-bencimidazol-5-ol; 5-nitro-1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indazol; 4- (trifluorometil) -1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indazol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indazol-5-dicarbonitrilo; 4-cloro-2-propil-1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5- (3, 5-difluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (5-bromo-3-piridinil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-4-cloro-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-metil-1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5- (3, 5-difluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (5-bromo-3-piridinil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4-cloro-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5- (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5- (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4-cloro-2- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5- (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-2- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -2-propil-1H-indol-4, 5-dicarbonitrilo; 1-{[5- (3, 5-difluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-1H-indol-4, 5-dicarbonitrilo; 2-propil-1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -1H-indol-4, 5-dicarbonitrilo; 1-{[5- (5-bromo-3-piridinil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-2-propil-1H-indol-4, 5-dicarbonitrilo; 4-cloro-1- ({5-[3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -2- (3, 3, 3-trifluoropropil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5- (2, 6-dicloro-4-piridinil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5- (1, 3-dimetil-1H-pirazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1- ({5-[5-cloro-1-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -2-propil-1H-indol-5carbonitrilo; 4-cloro-1- ({5-[1-metil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1- ({5-[1-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 1- ({5-[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}metil) -4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 4-trifluorometil) -1-{[5- (3, 4, 5-trifluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4- (trifluorometil) -1-{[5- (2, 4, 6-trifluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5- (4-cloro-3-fluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]metil}-4- (trifluorometil) -1H-indol-5-carbonitrilo; 1-[ (5-{3-cloro-4-