Compuestos de fosfonato y fosfinato como activadores de glucocinasa.

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sustituido con R4 y opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R5 y R6;

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R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC1-8, halógeno o carboxilo, o está ausente;

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Compuestos de fosfonato y fosfinato como activadores de glucocinasa Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos de fosfonato y fosfinato novedosos que son activadores de la enzima 5 glucocinasa y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de diabetes, y a dichos compuestos para su uso en el tratamiento de diabetes, especialmente diabetes de tipo II.

Antecedentes de la invención La enzima glucocinasa (GC) , que se encuentra principalmente en células ! pancreáticas y células parenquimáticas del hígado, cataliza la conversión de glucosa en glucosa-6-fosfato, que es la primera etapa del metabolismo de la glucosa. La glucocinasa es también una enzima que controla la velocidad del metabolismo de la glucosa en células ! pancreáticas y células parenquimáticas del hígado que desempeña un papel importante en la homeostasis de la glucosa en la totalidad del organismo.

Liag, Y. et al., (Biochem. J., 1995, 309:167-173) informaron del hallazgo de que la diabetes de tipo II (de la madurez) en los jóvenes (MODY-2) está provocada por mutaciones de pérdida de función en el gen de la glucocinasa, lo que sugiere que la glucocinasa también actúa como un sensor de glucosa en seres humanos. Así, los compuestos que activan la glucocinasa y, por lo tanto, aumentan la sensibilidad del sistema sensor de glucocinasa y, por consiguiente, provocan un aumento de la secreción de insulina pueden ser útiles en el tratamiento de hiperglucemia y diabetes de tipo II.

Los activadores de glucocinasa han demostrado que son eficaces en la potenciación de: 1) el efecto de la glucosa en la liberación de insulina a partir de isletas pancreáticas de rata y humanas aisladas y 2) la inducción de glucosa de glucocinasa de isletas pancreáticas en isletas de rata cultivadas aisladas (por ejemplo Matschinsky, F.M. et al., Diabetes, 2006, 55:1, y (“Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics”, publicada por Karger, 2004; F.M. Matschinsky y M.A. Magnuson, ed., capítulo. 6, páginas 360-378) . En estudios en modelos de animales diabéticos, se ha demostrado que los activadores de glucocinasa estimulan la liberación de insulina,

potencian la síntesis de glicógeno y reducen la producción de glucosa hepática en estudios de pinzamiento pancreático. Es importante que se haya demostrado que los activadores de glucocinasa reducen de un modo dependiente de la dosis los niveles de glucosa en sangre en diferentes modelos animales estándar de diabetes de tipo 2, tales como ratones ob/ob, ratones db/db y Zucker en estudios de monodosis agudos y también mejoraron eficazmente la excursión de glucosa en ratones tanto C57/BL6J normales como ob/ob en ensayos de tolerancia a la glucosa de administración oral (por ejemplo en “Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics”, publicado por Karger, 2004; F.M. Matschinsky y M.A. Magnuson, ed., capítulo 6, páginas 360-378 así como Fyfe, M.C. et al., Diabetologia, 2007, 50:1277) .

También, se ha mostrado que los activadores de glucocinasa tienen eficacia antidiabética en modelos animales crónicos de diabetes de tipo II. Por ejemplo, en un estudio de 9 días en ratones ob/ob, un activador de glucocinasa 35 mejoró el perfil general de glucosa mientras mostraba efectos antihiperglucémicos comparables en ensayos de tolerancia a la glucosa de administración oral al comienzo y al final del estudio (Fyfe, M.C. et al., Diabetologia, 2007, 50:1277) . En otro caso, en un estudio de 40 semanas crónico, un activador de glucocinasa previno el desarrollo de hiperglucemia en ratones con obesidad inducida por dieta que eran intolerantes a la glucosa. Los ratones con obesidad inducida por dieta con un activador de glucocinasa mostraron una mejora significativa en la excursión de glucosa en un ensayo de tolerancia a la glucosa de administración oral al final del estudio con respecto al grupo de control (“Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics”, publicado por Karger, 2004; F.M. Matschinsky y M.A. Magnuson, ed., capítulo 6, páginas 360-378) .

Se informa de activadores de glucocinasa en el documento WO2004/063194.

Sumario de la invención 45 Según un aspecto de la invención, se proporcionan compuestos que tienen la estructura I

en la que el resto o sustituido con R4 y opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R5 y R6; R4 se selecciona del grupo que consiste en o R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-8, halógeno o 10 carboxilo, o está ausente;

Y-X-CO-es o o Y-X-CO-es o o Y-X-CO-es

o o 10 Y-X-CO-es o o o Y-X-CO-es un compuesto seleccionado de o todos los estereoisómeros de los mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los ejemplos de compuestos preferentes según la presente invención incluyen, pero sin limitación, los siguientes:

Los compuestos de la presente invención activan o potencian la actividad de la enzima glucocinasa. En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de múltiples enfermedades o trastornos asociados con un déficit de glucocinasa, tales como diabetes y afecciones relacionadas, complicaciones microvasculares asociadas con diabetes, las complicaciones macrovasculares asociadas con la diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico y sus afecciones constituyentes y otras enfermedades. Los ejemplos de enfermedades o trastornos asociados con un déficit en la actividad de la enzima glucocinasa que pueden prevenirse, inhibirse o tratarse según la presente invención incluyen, pero sin limitación, diabetes, hiperglucemia, tolerancia a glucosa alterada, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía,

nefropatía, cicatrización retardada, aterosclerosis y sus secuelas, función cardiaca anormal, isquemia miocárdica, apoplejía, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, LDL alto, isquemia no cardiaca, infección, cáncer, restenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, trastornos lipídicos, trastorno cognitivo y demencia, enfermedad ósea, lipodistrofia asociada con proteasa del VIH y glaucoma.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I y composiciones farmacéuticas que usan dichos compuestos. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, solo o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Además, según la presente invención, se proporciona un compuesto de la invención para su uso en la prevención,

inhibición o tratamiento de la progresión o la aparición de enfermedades o trastornos asociados con un déficit en la actividad de la enzima glucocinasa, tal como se ha definido anteriormente y se define a continuación, en las que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I a un paciente mamífero, es decir, humano, con necesidad de tratamiento.

Los compuestos de la invención se pueden usar solos, en combinación con otros compuestos de la presente 25 invención, o en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos.

Además, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para prevenir, inhibir o tratar las enfermedades tal como se han definido anteriormente y se definen a continuación, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de fórmula I y otro compuesto de fórmula I y/o al menos un agente terapéutico de otro tipo a un paciente mamífero, es decir, humano,

con necesidad de tratamiento.

En otra realización, los compuestos de la presente invención se seleccionan del grupo de los compuestos ejemplificados en los ejemplos.

En otra realización, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, solo u, opcionalmente, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o uno o más agentes adicionales.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de la invención para su uso en procedimientos para potenciar la actividad de la enzima glucocinasa que incluyen administrar a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, solo, u opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos un agente terapéutico... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura:

en la que el resto es sustituido con R4 y opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R5 y R6; R4 se selecciona del grupo que consiste en R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, halógeno o carboxilo, o está ausente;

Y-X-CO-es o o Y-X-CO-es o o Y-X-CO-es

o o Y-X-CO-es

o o Y-X-CO-es o Y-X-CO-es 5º un compuesto seleccionado de o todos los estereoisómeros del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto definido en la reivindicación 1, en el que cada uno de R5 y R6 es H.

3. El compuesto definido en la reivindicación 1, en el que el compuesto es

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo, o que comprende un compuesto definido en cualquiera de 5 las reivindicaciones 1 a 3 y otro agente terapéutico que es un agente antidiabético, un agente antihiperglucémico, un agente antihiperinsulinémico, un agente antirretinopático, un agente antineuropático, un agente antinefropático, un agente antiateroesclerótico, un agente antinfeccioso, un agente antisquémico, un agente antihipertensor, un agente antiobesidad, un agente antidislipidémico, un agente antihiperlipidémico, un agente antihipertrigliceridémico, un agente antihipercolesterolémico, un agente antisquémico, un agente anticanceroso, un agente anticitotóxico, un agente antirrestenótico, un agente antipancreático, un agente reductor de lípidos, un supresor del apetito, un agente potenciador de la memoria y un agente cognitivo.

5. Un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en terapia, preferentemente para su uso en el tratamiento, prevención o ralentización de la progresión de diabetes, hiperglucemia, alteración de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, cicatrización 15 retardada, ateroesclerosis y sus secuelas, funcionamiento cardiaco anormal, isquemia miocárdica, apoplejía, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, LDL alto, isquemia no cardiaca, infección, cáncer, restenosis vascular, pancreatitis, enfermedad neurodegenerativa, trastornos lipídicos, deterioro cognitivo y demencia, enfermedad ósea, lipodistrofia asociada a la proteasa VIH, glaucoma, más preferentemente, para su uso en el tratamiento, prevención o ralentización de la progresión de diabetes tipo II.