Compuestos de estructura híbrida piridazinona ditiocarbamato con actividad antineoplásica.

Esta invención se refiere a nuevos compuestos de estructura híbrida piridazinona-ditiocarbamato de fórmula general I,

que son inhibidores in vitro del crecimiento o proliferación de células cancerosas de tumores sólidos, y a su uso para la inhibición o prevención del cáncer de pulmón, ovario y útero. Se trata de derivados de 3(2H)- piridazinona sustituidos en las posiciones 2, 4, 5 y 6, que presentan fragmentos de ditiocarbamato enlazados a la posición 6 a través de una cadena alquílica de longitud variable. Esta invención también se refiere a la preparación de dichos compuestos.

Compuestos de estructura híbrida piridazinona ditiocarbamato con

actividad antineoplásica

Sector de la técnica

Esta invención se refiere a nuevos compuestos de estructura híbrida piridazinona- ditiocarbamato de fórmula general I, que son inhibidores in vitro del crecimiento o proliferación de células cancerosas de tumores sólidos, y a su uso para la inhibición o prevención del cáncer de pulmón, ovario y útero. Se trata de derivados de 3(2H)- piridazinona sustituidos en las posiciones 2, 4, 5 y 6, que presentan fragmentos de ditiocarbamato enlazados a la posición 6 a través de una cadena alquílica de longitud variable. Esta invención también se refiere a la preparación de dichos compuestos.

R1 R2

R

Estado de la técnica

El cáncer se caracteriza por un crecimiento celular incontrolado que sobrepasa los límites normales. Estas células malignas, que se pueden desarrollar en cualquier tejido, invaden tejidos adyacentes y en ocasiones migran a través de la sangre o de la linfa a otras regiones del organismo originando metástasis (Harrison s Principies of Infernal Medicine 17th ed. McGraw-Hill Medical Publishing División: New York 2008, 551- 562). El cáncer es una de las principales causas de muerte en los países desarrollados y en muchos casos su tratamiento requiere combinar la cirugía con la radioterapia o la quimioterapia.

La quimioterapia consiste en utilizar fármacos que puedan destruir las células malignas impidiendo su crecimiento y reproducción (fármacos antineoplásicos). La toxicidad y los efectos secundarios de los fármacos antineoplásicos actuales obligan a una reducción de las dosis de fármaco y a interrupciones periódicas del tratamiento, lo que puede dar lugar a un mayor desarrollo del tumor primario o la aparición de metástasis (Mini Rev. Med. Chem. 10, 405-435, 2010) y que evidencia la necesidad de desarrollar nuevos antineoplásicos.

La piridazina es una diazina poco frecuente en productos naturales. Sin embargo, este heteronúcleo forma parte de un reducido grupo de estructuras reconocidas como privilegiadas, debido a su capacidad de generar compuestos activos frente a numerosas dianas, (Med. Chem. Común. 2, 935-941, 2011). Los derivados de piridazina poseen un amplio espectro de actividad farmacológica (cardiotónica, antihipertensiva, antiagregante plaquetaria, hipolipemiante, analgésica y antiinflamatoria, antidepresiva, ansiolítica, antiparkinsoniana, antagonista del GABA, antiinfecciosa o antineoplásica entre otras) y muchos de ellos son análogos con estructura de 3(2H)-piridazinona (Progress in Medicinal Chemistry, Elsevier Science Publishers Biomedical División: Amsterdam 1990, 1-49; Progress in Medicinal Chemistry, Elsevier Science Publishers Biomedical División: Amsterdam 1992, 141-183).

Un número elevado de piridazinonas con actividad biológica son 6-aril-3(2H)- piridazinonas, un patrón estructural también frecuente en los derivados de piridazinona con actividad antineoplásica. Sin embargo, las piridazinonas para las que se han descrito efectos antiproliferativos muestran gran diversidad estructural, que implica a las cuatro posiciones del anillo susceptibles de modificación, N2, C4, C5 y C6.

Se han descrito diversas series de 3(2H)-piridazinonas modificadas en las posiciones 4, 5, sustituidas o no en N2, que inhiben la proliferación de células malignas en leucemias o en tumores sólidos. En algunas de estas series el rasgo estructural común es la presencia de una cadena alquílica o aralquílica en C5 unida a través de un resto sulfonilo (JP 52091883 y JP 52003081) (compuestos 1, figura 1) o a través de un grupo heteroatómico (NH, O, S) (EP 0521381, EP 0665223) (compuestos 2, figura 1). Otras presentan heterociclos fusionados a nivel de posiciones 4 y 5 generando sistemas bicíclicos {Chem. Pharm. Bull. 50, 754-759, 2002; H Fármaco, 59, 457-462, 2004) o policíclicos {Chem. Pharm. Bull. 50, 754-759, 2002; Bioorg. Med. Chem. Lett. 20, 3387-3393, 2010), estos heterociclos adicionales también se han incorporado a las posiciones 5 y 6 {Eur. J. Med. Chem. 45, 5724-5731, 2010) (compuestos 3, figura 1). Un buen número de piridazinonas anticancerosas son derivados disustituidos portadores de grupos arilo o heteroarilo en C6, una modificación estructural que se combina con la inclusión en N2 de grupos voluminosos susceptibles de ramificación (WO 2009129905, WO 2010078909, WO 2010072295), o con la inclusión en C4 de fragmentos de arilaminas o de heteroarilaminas (WO2010056875, WO 2012030990) (compuestos 4, figural). También se han descrito efectos anticancerosos para piridazinonas derivatizadas en las posiciones 4, 5, 6 que adicionalmente pueden estar sustituidas en

N2 (iCáncer Res. 46, 1989-1893, 1986, US 20050020594, WO 2005077915, WO 20071383351, WO 2008080056, EP 1598348, WO 2007138351). Muchos de estos compuestos presentan en C6 cadenas alquílicas de magnitud variable y monosustituidas con distintos tipos de grupos funcionales, entre ellos sulfonamida, sulfonato, tioéter o 5 tioamida (EP 1598348) (compuestos 5, figura 1).

El mecanismo a través del que los derivados de piridazinona ejercen el efecto antineoplásico se asocia en la mayoría de los casos a la inhibición de cinasas (Cáncer and Metast. Rev. 22, 435-449, 2003), polimerasas (Nature 434, 913-916, 2005), o a la interacción con la tubulina (Developments in Cáncer Chemotherapy, CRC Press: Boca 10 Ratón FL, 1984, 131-164).

En la figura 1 se recogen algunos ejemplos de 3(2H)-piridazinonas con actividad antineoplásica.

Figura 1

Los ditiocarbamatos también exhiben una amplia variedad de efectos biológicos. Poseen propiedades antifungicas (J. Agrie. Food Chem. 44, 2856-2858, 1996; Arch. Pharm. Res. 28, 1213-1218, 2005), antibacterianas (Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 109-113,

2000; II Fármaco 54, 826-831,1999), actúan como eliminadores de especies reactivas o como complejantes de metales y por eso se utilizan como antídotos, por ejemplo en intoxicaciones por metales pesados (J. Inorg. Biochem. 25, 35-42, 1990). También se han descrito diversas aplicaciones de los ditiocarbamatos para el tratamiento del cáncer. Así, se han utilizado ditiocarbamatos de fórmula R2NC(S)SR1 (R1 es H, un catión o un grupo lábil in vivo y N forma parte de un heterociclo o está unido a dos sustituyentes) con propiedades antioxidantes para potenciar la efectividad de agentes antineoplásicos, como el 5-fluorouracilo, en distintos tipos de cáncer (WO 9901118). Se han utilizado derivados del ácido ditiocarbámico de fórmula R*R2NC(S)SM (M es H, un catión o el grupo -S(S)CNR3R4) como coadyuvantes en quimioterapia para prevenir determinados efectos secundarios de los antineoplásicos, como por ejemplo la toxicidad renal (US 4581224; US 5002755) o la mielosupresión (US 5294430). En estos derivados el N también puede formar parte de un heterociclo o estar sustituido con uno o dos grupos alquilo.

Además, se ha demostrado que los ditiocarbamatos inhiben directamente la proliferación de las células tumorales. Se han observado efectos antiproliferativos tanto en ditiocarbamatos con propiedades antioxidantes ligadas a la presencia de grupos sulfidrilo (SH) (Cáncer Res. 58, 2323-2327, 1998) como en otras especies que no actúan como antioxidantes sino a través de diversos mecanismos.

Los ásteres del ácido ditiocarbámico de fórmula R2NC(S)SR1 son inductores de enzimas metabólicas de la fase II, como la glutatión S transferasa (GST) o la NAD(P)H quinona reductasa (QR), responsables de la inactivación de carcinógenos (Carcinogenesis 16, 399-404, 1995; Cáncer Res. 57, 272-278 1997; WO 0179164; Eur. J. Med. Chem. 41, 121-124, 2006). Asimismo, la brasinina y en general los indolilditiocarbamatos relacionados con el triptófano actúan además como inhibidores de la indolamina 2,3- dioxigenasa (IDO) (J. Med. Chem. 40, 684-692, 2006; WO 2007050963), una enzima que interviene en la regulación de la respuesta inmune al crecimiento tumoral (Expert Opin. Ther. Targets 9, 831-849,2005).

Por otro lado, la combinación de los ésteres del ácido ditiocarbámico de fórmula X- (CH2)n-NHC(S)S-(CH2)m-Y con otros agentes antineoplásicos da lugar a un incremento de la citotoxicidad y la selectividad frente a las células modificadas (WO 0179164). Todo esto ha servido como base para incorporar el fragmento de ditiocarbamato sobre distintos patrones estructurales con propiedades antineoplásicas: butenólidos (Bioorg. Med. Chem. Lett. 21, 3074-3077, 2011), chalconas (Bioorg. Med. Chem. 18,4310-4316,

2010), cromonas (Eur. J. Med. Chem. 44, 3687-3696, 2009), quinazolinonas y anilinoquinazolinas (Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 1915-1917, 2005; Bioorg. Med. Chem. Lett. 21, 3637-3640, 2011), o pirrolobenzodiazepinas...

1. Molécula de fórmula (I):

/

\

R4

En donde:

n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8;

R es un grupo seleccionado de: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-Có, un grupo carboxialquilo Ci-Có, un grupo haloalquilo Ci-Có, un grupo arilo C6-Ci2, un grupo aralquilo C6-C12, un grupo heteroarilo C4-C12;

R1 es un grupo seleccionado de: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-Cé, un átomo de halógeno,

R es un grupo seleccionado de: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C6, un átomo de halógeno,

R3, R4 idénticos o diferentes se seleccionan de: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-C6, grupo heterocicloalquilo saturado Ci-Cé, un grupo arilo C6-C12, un grupo aralquilo C6-C,2, un grupo heteroarilo C4-C12,

O bien R3 y R4 forman un ciclo seleccionado de: un cicloalquilo C5-C8, un heterocicloalquilo C5-C8, un heterocicloalquilo C5-C8 N-alquilo sustituido, un heterocicloalquilo C5-C8 N-arilo sustituido, un heterocicloalquilo C5-C8 N- cicloalquilo sustituido, un heterocicloalquilo C5-C8 N-aralquilo sustituido, un heterocicloalquilo Cs-CsN-acilo sustituido; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Una molécula según la reivindicación 1, donde n es un número entero seleccionado de 1,2,3.

3. Una molécula según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R es un grupo seleccionado de: metilo, fenilo o bencilo.

4. Una molécula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1 es un átomo de hidrógeno.

5. Una molécula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

6. Una molécula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R3 y R4 forman un grupo seleccionado de la siguiente lista:

7. Una molécula según la reivindicación 1, la cual se incluye en la siguiente lista:

(Continúa en pág. siguiente)

CH3

/

CH;

N'

/

/

Y

8. Un medicamento que comprende una molécula de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal de ésta en un soporte farmacéuticamente aceptable, con uno o más excipientes farmacéuticos aceptables.

9. Un medicamento que comprende una molécula de fórmula (I) según la reivindicación 8 que incluya uno o más agentes terapéuticos adicionales.

10. Uso de una molécula de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar un tumor o un cáncer.

11. Uso según la reivindicación 10, para la prevención y/o tratamiento de un cáncer seleccionado de: cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de cérvix o cáncer de mama.

12. Un método para la síntesis de una molécula de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado por que comprende al menos una etapa como se describe en el esquema 1, en donde la 6-bromoalquil-3(2H)-piridazinona de fórmula II, una amina secundaria de fórmula III y disulfuro de carbono (CS2) reaccionan en presencia de base en un disolvente a temperatura ambiente.

Esquema 1

13. Un método según la reivindicación 12, en donde el disolvente es 5 dimetilformamida (DMF) y la base K3PO4.

/ \

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

ESPAÑA

N.° solicitud:

Fecha de presentación de la solicitud: 19.12.2012 Fecha de prioridad:

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Rei vi nd icaciones afectadas

S L CAO et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, vol 15, págs 1915-1917. "Synthesis and in vitro antitumor activity of 4(3H)-quinazolinone derivatives with dithiocarbamate side chains", todo el documento.

WO 2007138351 (ISTITUTO DI RICERCHE 06.12.2007, reivindicaciones.

DI BIOLOGIA MOLECOLARE P. ANGELETTI)

R D Ll et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters junio 2011, vol 21, págs 3637-3640. "Novel EGFR inhibitors prepared by combination of dithiocarbamic acid esters and 4-anilinoquinazolines", esquemas 1, 2 y 3.

EP 1598348 A1 (AVENTIS PHARMA) 23.11.2005, reivindicaciones.

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