Compuestos de 2,5-dihidroxibenceno para el tratamiento de psoriaris.

Uso de un derivado de 2,5-dihidroxibenceno representado por la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable,

para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la psoriasis, en el que el compuesto de fórmula (I) es:

en la que:

R1 es -(CH2)aY o -CH≥CH-(CH2)pZ;

Y es -SO3H, -SO3

-.X+, -SO3R3, -PO3H, -PO3-.X+, -PO3R3;

Z es -SO3H, -SO3

-.X+, -SO3R3, -PO3H, -PO3-.X+, -PO3R3, -CO2H, -CO2

-.X+ o -CO2R3;

X+ es un catión orgánico o un catión inorgánico, de manera que la carga general del compuesto es neutra; R9 y R9' son independientemente -OR2, en el que R2 es un grupo alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo arilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilcarbonilo sustituido o no sustituido o un grupo arilcarbonilo sustituido o no sustituido;

R3 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido o un grupo arilo sustituido o no sustituido;

a es un número seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; y

p es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6.

Compuestos de 2,5-dihidroxibenceno para el tratamiento de psoriaris Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud ES número P262218, presentada el 16 de agosto de 26 y de la solicitud ES número P271856, presentada el 2 de julio de 27.

Campo de la invención

La invención se refiere al uso de derivados de 2,5-dihidroxibenceno, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de la psoriasis.

Antecedentes de la invención

A pesar de los recientes avances en la quimioterapia y la radiación, el cáncer es una de las principales causas de muerte a cualquier edad en todo el mundo. Solo en los Estados Unidos hay casi tres millones de nuevos casos de cáncer diagnosticados cada año. La supervivencia global a los cinco años es cercana al cincuenta por ciento para todos los pacientes y el pronóstico es todavía particularmente malo para aquellos pacientes con tumores sólidos

La rosácea es una enfermedad ocular y facial frecuente que afecta normalmente a millones de personas en todo el mundo. Es un trastorno de la piel vascular crónico y progresivo, que implica principalmente las zonas malar y nasal de la cara. La rosácea se caracteriza por eritema, pápulas, pústulas, telangiectasia, edema facial, lesiones oculares y en su forma más grave y avanzada, hiperplasia del tejido y de las glándulas sebáceas que conduce en rinofima. El rinofima, una hipertrofia de color rojo vivo de la punta de la nariz con hipervascularidad y nodularidad, es una progresión poco frecuente de la rosácea de causa desconocida. Son frecuentes las lesiones oculares, incluyendo la conjuntivitis leve, con sensación de quemazón y de arenilla. La blefaritis, la manifestación ocular más frecuente es un estado no ulcerativo de los bordes del párpado.

La psoriasis es una enfermedad crónica que afecta aproximadamente al 2-3 % de la población mundial. Se caracteriza por una hiperproliferación de las células epidérmicas. Los síntomas de la psoriasis incluyen manchas eritematosas claramente definidas cubiertas por una costra característica, hiperproliferación epidérmica, descamación y diferenciación queratinocítica incompleta. Las variedades de psoriasis clínica incluyen psoriasis eritrodérmica, seborreica, inversa y fotosensible y psoriasis guttata, variantes pustulares y la enfermedad de Reiter. Actualmente, no hay cura para la psoriasis.

Todavía existe la necesidad de nuevas terapias eficaces para tratar el cáncer, tratar la rosácea, tratar la psoriasis y tratar la fibrosis.

Sumario de la invención

Los autores de la invención han encontrado sorprendentemente que los derivados de 2,5-dihidroxibenceno, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, son útiles para preparar especialidades farmacéuticas para tratar la psoriasis.

Un primer aspecto de la presente invención se refiere por tanto al uso de un derivado de 2,5-dihidroxibenceno representado por la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la psoriasis, en el que el compuesto de fórmula (I) es:

avanzados.

(I)

en la que:

Ri es -(CH2)aY o -CH=CH-(CH2)PZ;

Y es -SOsH, -S3_.X+, -SO3R3, -PO3H, -PO3-X -PO3R3;

Z es -S3H, -S3'.X+, -S3R3, -P3H, -P3-.X+, -P3R3) -C2H, -C2".X+ o -C2R3;

X+ es un catión orgánico o un catión inorgánico, de manera que la carga general del compuesto es neutra;

R9 y R9 son independientemente -OR2, en el que R2 es un grupo alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo arilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilcarbonilo sustituido o no sustituido o un grupo arilcarbonilo sustituido o no sustituido;

R3 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido o un grupo arilo sustituido o no sustituido; a es un número seleccionado de , 1,2, 3, 4, 5 y 6; p es un número entero seleccionado de , 1,2, 3, 4, 5 y 6.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un derivado de 2,5-dihidroxibenceno representado por la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de psoriasis, en el que el compuesto de fórmula (I) es:

en la que:

Ri es -(CH2)aY o -CH=CH-(CH2)PZ;

Y es -S3H, -S3`.X+, -S3R3, -P3H, -P3-.X+, -POsR3;

Z es -S3H, -S3'.X+, -S3R3, -P3H, -P3-.X+, -P3R3, -C2H, -C2'.X+ o -C2R3;

X+ es un catión orgánico o un catión inorgánico, de manera que la carga general del compuesto es neutra;

Rg y Rg son independientemente -OR2, en el que R2 es un grupo alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo arilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilcarbonilo sustituido o no sustituido o un grupo arilcarbonilo sustituido o no sustituido;

R3 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido o un grupo arilo sustituido o no sustituido; a es un número seleccionado de , 1,2, 3, 4, 5 y 6; p es un número entero seleccionado de , 1,2, 3, 4, 5 y 6.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

ácido 5-hidroxi-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi} bencenosulfónico;

ácido 2,5-bis{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}-bencenosulfónico;

ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;

ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico;

ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico;

ácido 5-hidroxi-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi} bencenohomosulfónico; ácido 2-hidroxi-5-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi} bencenohomosulfónico; ácido 2,5-bis{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi} bencenohomosulfónico; ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenohomosulfónico;

(I)

ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenohomosulfónico;

ácido 3-(5-hidroxi-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}fenil)-2-propenoico;

ácido 3-(2-hidroxi-5-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}fenil)-2-propenoico;

ácido 3-(2,5-b¡s{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}fen¡l)-2-propenoico;

ácido 3-(2-(acetiloxi)-5-hidroxifenil)-2-propenoico;

ácido 3-(5-(acetiloxi)-2-hidroxifenil)-2-propenoico;

ácido 3-(2,5-b¡s(acetiloxi)fenil)-2-propenoico;

y sales, solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la psoriasis.

Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

ácido 5-hidroxi-2-[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi} bencenosulfónico;

ácido 2,5-bis{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}-bencenosulfónico;

ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;

ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico;

ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico;

ácido 5-hidroxi-2-[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi} bencenohomosulfónico; ácido 2-hidroxi-5-[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi} bencenohomosulfónico; ácido 2,5-bis{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi} bencenohomosulfónico; ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenohomosulfónico; ácido 3-(5-hidroxi-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}fenil)-2-propenoico; ácido 3-(2-hidroxi-5-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}fenil)-2-propenoico; ácido 3-(2,5-bis{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}fenil)-2-propenoico; ácido 3-(2-(acetiloxi)-5-hidroxifenil)-2-propenoico; ácido 3-(5-(acetiloxi)-2-hidroxifenil)-2-propenoico; ácido 3-(2,5-bis(acetiloxi)fenil)-2-propenoico;

y sales, solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la psoriasis.

Estos y otros aspectos de la presente invención se explican en detalle en el presente documento.

Descripción de los dibujos

La figura 1 muestra la fibrosis inducida en tejido adiposo de rata con la implantación subcutánea de una esponja de gelatina que contiene solo factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) (figura A) o que contiene bFGF más 2,5-dihidroxibenzoato (figura B) durante 7 días.

La figura 2 muestra el efecto del tratamiento con 2,5-dihidroxibenzoato de potasio (ácido gentísico) sobre la proliferación de células C6 de glioma de rata. Se administró el 2,5-dihidroxibenzoato o no se administró (control) tras sembrar las células C6 en placas de 24 pocilios (14 por pocilio) hasta su fijación tras 48 horas. Los datos se expresan como la media + EEM de la absorbancia a 595 nm, que es proporcional al número de células teñidas con cristal violeta. Los datos se obtuvieron a partir de 3 cultivos para cada tratamiento. La barra blanca representa el valor de las células control, mientras que las barras negras muestran el valor en... [Seguir leyendo]

1. Uso de un derivado de 2,5-dihidroxibenceno representado por la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la psoriasis, en el que el compuesto de fórmula (I) es:

en la que:

Ri es -(CH2)aY o -CH=CH-(CH2)PZ;

Y es -SO3H, -S3'.X+, -SO3R3, -PO3H, -PO3-X -PO3R3;

Z es -SO3H, -S3'.X+, -SO3R3, -PO3H, -PO3-X -PO3R3, -C2H, -C2-.X+ o -C2R3;

X+ es un catión orgánico o un catión inorgánico, de manera que la carga general del compuesto es neutra;

R9 y Rg' son independientemente -OR2, en el que R2 es un grupo alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo arilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilcarbonilo sustituido o no sustituido o un grupo arilcarbonilo sustituido o no sustituido;

R3 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido o un grupo arilo sustituido o no sustituido; a es un número seleccionado de , 1, 2, 3, 4, 5 y 6; y p es un número entero seleccionado de , 1, 2, 3, 4, 5 y 6.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que R1 es -(CH2)aY o -CH=CH-(CH2)PY.

3. Uso según la reivindicación 2, en el que Y se selecciona de -SO3H, -SO3.X+, -SO3R3.

4. Uso según la reivindicación 2, en el que R3 se selecciona de metilo y etilo.

5. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que R2 se selecciona de metilcarbonilo, fenilsulfonilo, 4-

metilfenilsulfonilo y bencilsulfonilo.

6. Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido 5-hidroxi-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi} bencenosulfónico;

ácido 2,5-bis{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}-bencenosulfónico; ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico;

ácido 5-hidroxi-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi} bencenohomosulfónico; ácido 2-hidroxi-5-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi} bencenohomosulfónico; ácido 2,5-bis{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi} bencenohomosulfónico; ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenohomosulfónico;

ácido 3-(5-hidroxi-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}fenil)-2-propenoico; ácido 3-(2-hidroxi-5-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}fenil)-2-propenoico; ácido 3-(2,5-bis{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}fenil)-2-propenoico; ácido 3-(2-(acetiloxi)-5-hidroxifenil)-2-propenoico; ácido 3-(5-(acetiloxi)-2-hidroxifenil)-2-propenoico; ácido 3-(2,5-bis(acetiloxi)fenil)-2-propenoico;

y sales, solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la psoriasis.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que los compuestos se seleccionan de: ácido 2-(acetiloxi)-5- hidroxibencenosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico y ácido 2,5-bis(acetiloxi)-bencenosulfónico.

8. Uso según cualquier reivindicación anterior en el que el medicamento se administra por vía tópica.

9. Uso según las reivindicaciones 1 a 7, en el que el medicamento se administra por vía oral, por vía bucal, por vía parenteral, por vía transdérmica, por vía rectal o por vía ótica.

1. Uso según cualquier reivindicación anterior en el que el medicamento comprende al menos un agente terapéutico adicional.

11. Uso según la reivindicación 1, en el que al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en agentes tópicos incluyendo corticoides y análogos de la vitamina D; agentes sistémicos, incluyendo agentes tradicionales tales como metrotrexato, ciclosporina, retinoides y fumaratos; agentes biológicos tales como adalimunag, alefecept, afalizumab, etanercept e infliximab; un esteroide, un retinoide, un compuesto antimicrobiano, un antioxidante, un compuesto antiinflamatorio, ácido salicílico, un antagonista de la endotelina, un agente inmunomodulador, un agente bloqueante/inhibidor de la angiogénesis, un compuesto que inhibe FGF, VEGF, HGF y EGF o sus respectivos receptores, un inhibidor de la tirosina cinasa, un inhibidor de la proteína cinasa C y una combinación de dos o más de los mismos.

12. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el tratamiento terapéutico y/o profiláctico se asocia con la fototerapia y la fotoquimioterapia, como una terapia coadyuvante.

13. Un derivado de 2,5-dihidroxibenceno representado por la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico isómero o profármaco de la psoriasis, en el que el compuesto de fórmula (I) es:

Ri es -(CH2)aY o -CH=CH-(CH2)PZ;

Y es -S3H, -S3'.X\ -SO3R3, -P3H, -P3-.X+, -PO3R3;

Z es -SO3H, -S3'.X\ -SO3R3, -PO3H, -P3-.X+, -PO3R3, -C2H, -C2'.X+ o -C2R3;

X+ es un catión orgánico o un catión inorgánico, de manera que la carga general del compuesto es neutra;

R9 y R9 son independientemente -OR2, en el que R2 es un grupo alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo arilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilcarbonilo sustituido o no sustituido o un grupo arilcarbonilo sustituido o no sustituido;

R3 es un grupo alquilo sustituido o no sustituido o un grupo arilo sustituido o no sustituido;

(I)

en la que:

a es un número seleccionado de , 1, 2, 3, 4, 5 y 6; y p es un número entero seleccionado de , 1, 2, 3, 4, 5 y 6.

14. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido 5-hidroxi-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi} bencenosulfónico; ácido 2,5-bis{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}-bencenosulfónico; ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;

ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico;

ácido 5-hidroxi-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi} bencenohomosulfónico; ácido 2-hidroxi-5-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi} bencenohomosulfónico; ácido 2,5-bis{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi} bencenohomosulfónico; ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenohomosulfónico; ácido 3-(5-hidroxi-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}fenil)-2-propenoico; ácido 3-(2-hidroxi-5-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}fenil)-2-propenoico; ácido 3-(2,5-bis{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}fenil)-2-propenoico; ácido 3-(2-(acetiloxi)-5-hidroxifenil)-2-propenoico; ácido 3-(5-(acetiloxi)-2-hidroxifenil)-2-propenoico; ácido 3-(2,5-bis(acetiloxi)fenil)-2-propenoico;

y sales, solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la psoriasis.

15. Un derivado de 2,5-dihidroxibenceno según la reivindicación 14, que se selecciona de: ácido 2-(acetiloxi)-5- hidroxibencenosulfónico, ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico y ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico, para su uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la psoriasis.