Compuestos cíclicos peptidomiméticos para el tratamiento de la retinitis pigmentosa.

Un compuesto modulador del receptor Trk que consiste en un compuesto cíclico peptidomimético con giro β

representado por la Fórmula D3:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para uso en el tratamiento de la retinitis pigmentosa en un sujeto en necesidad del mismo

Compuestos cíclicos peptidomiméticos para el tratamiento de la retinitis pigmentosa Solicitud relacionada Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud provisional US-61/2008.806, presentada el 27 de febrero de 2009.

Antecedentes de la invención La retinitis pigmentosa es un grupo de trastornos hereditarios en los que anomalías de los fotorreceptores (bastones o conos) o del epitelio pigmentario retiniano de la retina conduce a la pérdida progresiva de la visión. Algunas formas de retinitis pigmentosa son dominantes, requiriéndose sólo un gen de cualquiera de los padres; otras están asociadas al cromosoma X, requiriéndose sólo un gen de la madre. En algunas personas, principalmente hombres,

también se desarrolla una forma hereditaria de pérdida de la audición.

El epitelio pigmentario de la retina proporciona nutrientes y sostén a las células fotorreceptoras de la retina, en particular, inhibidores del estrés oxidativo y de la apoptosis. Por ejemplo, las neurotrofinas del epitelio pigmentario de la retina activan la liberación de factores anti-inflamatorios y anti-oxidantes.

En la retinitis pigmentosa se produce muerte crónica de las células fotorreceptoras (bastones y conos) de la retina. Estas células fotorreceptoras, que son responsables de la visión cuando la luz es de baja intensidad, degeneran gradualmente, de modo que la visión se vuelve deficiente en la oscuridad. Los primeros síntomas de la retinitis pigmentosa suelen comenzar en las primeras etapas de la infancia. Con el tiempo, se produce una pérdida progresiva de la visión periférica. En las últimas etapas de la enfermedad, la persona tiene una pequeña área de visión central y un poco de visión periférica restante (visión en túnel) . Existe una necesidad en la técnica de métodos de tratamiento de la retinitis pigmentosa.

Sumario de la invención La invención proporciona un método de tratamiento de la retinitis pigmentosa en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto cíclico peptidomimético con giro β como se establece en las presentes reivindicaciones. El compuesto cíclico peptidomimético con giro β a su vez comprende un anillo macrocíclico de 13 a 17 átomos de carbono.

En una realización particular, el compuesto cíclico peptidomimético con giro β de Fórmula I está representado por la siguiente Fórmula:

40 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto se denomina en este documento D3. D3 se ha demostrado que posee actividad moduladora de Trk.

45 También se describen compuestos cíclicos con giro β, seleccionados de entre el grupo que consiste en

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores. Estos compuestos pueden poseer actividad moduladora de Trk.

En una realización, la invención se refiere a un método de tratamiento de la retinitis pigmentosa en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto cíclico peptidomimético con giro β representado por la siguiente fórmula estructural (D3) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la invención se refiere a un método de tratamiento de la retinitis pigmentosa en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto cíclico 15 peptidomimético con giro β representado por la Fórmula 3Aa:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización más, la invención se refiere a un método de tratamiento de la retinitis pigmentosa en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto cíclico peptidomimético con giro β vez representado por la Fórmula 3Ak:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención se refiere además al uso de un compuesto descrito en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto cíclico peptidomimético con giro β) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la retinitis pigmentosa en un sujeto en necesidad de tratamiento.

La invención se refiere además a una composición farmacéutica útil para el tratamiento de la retinitis pigmentosa en un sujeto en necesidad de tratamiento. La composición farmacéutica comprende un compuesto descrito en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto cíclico peptidomimético con giro β) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Breve descripción de los dibujos Lo anterior será evidente a partir de la siguiente descripción más particular de realizaciones de ejemplo de la invención, como se ilustra en los dibujos adjuntos en los que caracteres de referencia similares se refieren a las mismas partes en todas las diferentes vistas. Los dibujos no están necesariamente a escala, haciéndose énfasis en su lugar en ilustrar realizaciones de la presente invención.

En la descripción de las Figuras y los experimentos de apoyo, las identificaciones del compuesto incluyen el prefijo MIM. Las identificaciones del compuesto con el prefijo son las mismas que las identificaciones del compuesto sin prefijo. Por ejemplo, MIM-D3 y D3 se refieren al mismo compuesto.

La FIG. 1A es el código para la estructura principal con giro β, con los números 1, 2 y 3, para los compuestos moduladores Trk. La FIG. 1B es el código para los sustituyentes Z de la estructura principal, con las letras A, B, C y D, para los compuestos moduladores Trk. La FIG. 1C es el código para los sustituyentes dipéptido R1 y R2 de la estructura principal para los compuestos moduladores Trk. La FIG. 1D ilustra los códigos completos con letra para compuestos cíclicos peptidomiméticos con giro β incluyendo la estructura principal (1, 2 o 3) , los sustituyentes X (A, B, C o D) y los aminoácidos dipéptido (R1 y R2) .

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a usos médicos para el tratamiento de la retinitis pigmentosa en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar a dicho sujeto un compuesto cíclico peptidomimético con giro β, como se establece en las presentes reivindicaciones. Como se usa en la presente memoria, un “compuesto cíclico peptidomimético con giro β” se refiere a compuestos cíclicos, que imitan la región de giro β de ligandos de receptores de neurotrofina (por ejemplo, NGF, NT-3, NT-4 y BDNF) . El compuesto cíclico peptidomimético con giro β de la presente invención puede ser un modulador del receptor tirosina quinasa (Trk) de la neurotrofina. El compuesto cíclico peptidomimético con giro β puede ser un modulador del receptor p75. El compuesto cíclico peptidomimético

con giro β puede ser tanto un modulador del receptor p75 como un modulador del receptor Trk.

En una realización particular, el compuesto cíclico peptidomimético con giro β es un compuesto D3.

En otra realización, el compuesto cíclico peptidomimético con giro β puede ser un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 3Aa, 3Ak y 3Ae.

Aunque el compuesto cíclico peptidomimético con giro β de la presente invención puede ser un compuesto modulador del receptor Trk o un modulador del receptor p75, la utilidad del compuesto cíclico peptidomimético con giro β en el tratamiento de la retinitis pigmentosa puede depender de otras actividades tales como la modulación del receptor TrkB o cualquier otro receptor cuya modulación es útil en el tratamiento de la retinitis pigmentosa.

Tal como se usa en la presente memoria un “compuesto modulador del receptor Trk” es un agonista del receptor TrkA, un agonista del receptor TrkC o un compuesto que es tanto un agonista del receptor TrkA como un agonista del receptor TrkC.

Como se usa en la presente memoria “modulación” o “modulador” se refiere a agonizar o antagonizar un receptor.

Como se usa en la presente memoria un “modulador del receptor p75” es un agonista o antagonista del receptor 20 p75.

NEUROTROFINAS Y RECEPTORES DE NEUROTROFINA

Las neurotrofinas (NTF) son una familia de proteínas diméricas que regulan la proliferación, supervivencia y

diferenciación de las neuronas en todas las especies de vertebrados. Las NTF incluyen el Factor de Crecimiento Nervioso (NGF) , el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , la neurotrofina-3 (NT-3) y la neurotrofina 4 (NT4) . Estas NTF se unen a dos receptores transmembrana, los receptores de la familia tirosina quinasa (Trk) de alta afinidad (Trk A, Trk B y Trk C) (Kd = 10 -100 pM) y al receptor... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto modulador del receptor Trk que consiste en un compuesto cíclico peptidomimético con giro β representado por la Fórmula D3:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la retinitis pigmentosa en un sujeto en necesidad del mismo.

2. Un compuesto modulador del receptor Trk que consiste en un compuesto cíclico peptidomimético con giro β seleccionado del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la retinitis pigmentosa en un sujeto en necesidad del mismo.

3. Un modulador del receptor Trk para uso de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la Fórmula 3Ae:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto modulador de receptor Trk para uso de acuerdo con la reivindicación 2, el compuesto representado por la Fórmula 3Ak:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto modulador del receptor Trk para uso de acuerdo con la reivindicación 2, el compuesto representado por la Fórmula 3Aa:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

La lista de referencias citadas por el solicitante es, únicamente, para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Si bien se ha tenido gran cuidado al compilar las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP declina toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción Literatura no patente citada en la descripción