Compuestos cíclicos peptidomiméticos con giro beta para tratar el ojo seco.

Compuesto cíclico peptidomimético con giro ß para uso en el tratamiento del ojo seco en un sujeto con necesidad del mismo,

en el que dicho compuesto cíclico peptidomimético con giro ß se representa con la Fórmula estructural (I):**Fórmula**

en la que R1 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1 a C6, arilo, o un sustituyente de una cadena lateral de uno de los veinte aminoácidos proteicos; R2 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R5 y R6 son hidrógeno o alquilo C1 a CR; Y es hidrógeno o uno o dos sustituyentes aromáticos; X se selecciona entre O, N, S, P, Se, C, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, SO, SO2 o NH; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y CONECTOR seleccionado entre el grupo que consiste en: NH2, OH, SH, COOH, CH3CO, CHO, y NHCH2- COOH.

Compuestos cíclicos peptidomiméticos con giro beta para tratar el ojo seco Solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 61/208.873, presentada el 27 de febrero de 2009 y la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 61/123.036, presentada el 4 de abril de 2008.

Antecedentes de la invención El ojo seco, también conocido como queratoconjuntivitis sica, es una enfermedad multifactorial de las lágrimas y de la superficie ocular que da como resultado síntomas de incomodidad, alteración visual, e inestabilidad de la película lagrimal con daño potencial para la superficie ocular. Va acompañado por un aumento de la osmolaridad de la película lagrimal e inflamación de la superficie ocular (The Ocular Surface, "The Definition and Classification of Dr y Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dr y Eye Workshop (2007) ", 5 (2) : 75-92 (2007) ) . El ojo seco se reconoce como una alteración de la unidad funcional lagrimal, un sistema integrado que comprende las glándulas lagrimales, superficie ocular (córnea, conjuntiva y glándulas de Meibomio) y los párpados, y los nervios sensoriales y motores que los conectan. La unidad funcional lagrimal controla los principales componentes de la película lagrimal de una forma regulada y responde a influencias medioambientales, endocrinológicas, y corticales. La función de la unidad es conservar la integridad de la película lagrimal, la transparencia de la córnea, y la calidad de la imagen proyectada sobre la retina. La enfermedad o el daño en cualquier componente de la unidad funcional lagrimal (los nervios sensoriales aferentes, los nervios autonómicos y motores eferentes y las glándulas de secreción de lágrimas) pueden desestabilizar la película lagrimal y conducir a enfermedad de la superficie ocular que se expresa por sí misma como ojo seco.

Las principales clases de ojo seco son ojo seco deficiente en secreción de lágrimas acuosas (ADDE) y ojo seco evaporativo (EDE) . El ADDE se debe a una insuficiencia de secreción de lágrimas por el lagrimal y esta clase se puede subdividir adicionalmente en ojo seco por síndrome de Sjögren (las glándulas lagrimales y salivares se dirigen mediante un proceso autoinmune, por ejemplo, artritis reumatoide) y ojo seco no por síndrome de Sjögren (disfunción lagrimal, pero se excluyen las características autoinmunes sistémicas del síndrome de Sjögren, por ejemplo, ojo seco relacionado con la edad) . El EDE se debe a una pérdida excesiva de agua desde la superficie ocular expuesta en presencia de función secretora lagrimal normal. Sus causas pueden ser intrínsecas (debido a enfermedad intrínseca que afecta a las estructuras o a la dinámica del párpado, por ejemplo, disfunción de las glándulas de Meibomio) o extrínseca (cuando la enfermedad de la superficie ocular se produce debido a alguna exposición extrínseca, por ejemplo, deficiencia de vitamina A) (Véase The Ocular Surface, "The Definition and Classification of Dr y Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dr y Eye Workshop (2007) , " 5 (2) : 75-92 (2007) ) .

El Ojo Seco es uno de los problemas oculares más comunes con un predominio estimado de 4, 91 millones de personas en los Estados Unidos que afecta aproximadamente 3, 23 millones de mujeres y 1, 68 millones de hombres de aproximadamente cincuenta años de edad (The Ocular Surface, "The Epidemiology of Dr y Eye Disease, " 5 (2) : 93-107 (2007) ) . Las terapias actuales para el ojo seco son paliativas con un enfoque en la sustitución de lágrimas para reducir los síntomas. Existen formulaciones disponibles de lágrima artificial sin receta médica. Además, un enfoque no farmacológico para mejorar el contenido acuso de la película lagrimal es la oclusión del taponamiento puntual. Sin embargo, la oclusión del taponamiento puntual conlleva el riesgo de producción reducida de lágrimas, eliminación y sensación en la superficie ocular. Aunque estas terapias paliativas tienen beneficios sobre las terapias a corto plazo, tienen una utilidad limitada en la terapia de control a largo plazo para el ojo seco. RESTASIS® (ciclosporina A) es el primer producto con receta médica para terapia para el ojo seco. RESTASIS® aumenta la producción de lágrimas, en pacientes cuya producción de lágrimas está suprimida como resultado de una inflamación ocular asociada con la enfermedad del ojo seco. Sin embargo, existe una necesidad de terapias que tengan una mayor aplicación que la medicación con antiinflamatorios.

Varios estudios clínicos han encontrado que el NGF mejora la sensibilidad de la córnea en el ojo seco y aumenta el índice de densidad de células caliciformes de conjuntiva en un estudio con perros con ojo seco inducido quirúrgicamente (Bonini, S., et al., "Topical Treatment with Nerve Growth Factor for Neurotrophic Keratitis", Oftalmology, 107: 1347-1352 (2000) ) . Sin embargo, debido al hecho de que el NGF estimula el crecimiento de neuritas por células neurales, uno de los efectos secundarios de la administración del NGF por vía tópica es el daño ocular (Bonini. S., et al., "Topical Treatment with Nerve Growth Factor for Neurotrophic Keratitis", Oftalmology, 107: 1347-1352 (2000) ) . Además, el NGF tiene una farmacocinética y biodisponibilidad escasas y los costes de fabricación son elevados. Existe una necesidad en la técnica de métodos alternativos para el tratamiento del ojo seco.

Marco Coassin et al. (Graef. Arch. Clin. Exp. 2005, 243, 151 -155) analizan la eficacia del factor de crecimiento nervioso por vía tópica en perros afectados con ojo seco. Rios J David et al. (Invest Ophth. Vis. Sci. 2007, 48, 1543 1551) analizan el papel de neurotrofinas y receptores de neurotrofinas en secreciones y proliferación de células caliciformes de rata.

Resumen de la invención La invención proporciona un tratamiento para el ojo seco en un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto cíclico peptidomimético con giro β. El compuesto cíclico peptidomimético con giro β comprende un anillo macrocíclico de13 a 17 átomos de carbono y se representa con la Fórmula estructural (I’) :

en la que R1 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1 a C6, arilo o un sustituyente de la cadena lateral de uno de los veinte aminoácidos proteicos, en cualquier configuración enantiomérica; R2 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1 a C6; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R5 y R6 son hidrógeno o alquilo C1 a C6; Y es hidrógeno o uno o dos sustituyentes aromáticos; X se selecciona entre O, N, S, P, Se, C, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, SO, SO2 o NH; n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y CONECTOR es un grupo conector eficaz para formar dímeros del compuesto de fórmula (I) por reacción con un compuesto homo bifuncional. Los grupos CONECTORES adecuados incluyen, pero no se limitan a, NH2, OH, SH, COOH, CH3CO, CHO, y NH-CH2-COOH.

En otra realización de la presente invención X es O, S o NH, R1, R3, R5 y R6 son cada uno átomos de hidrógeno y el anillo macrocíclico tiene 14, 15 o 16 átomos en el anillo.

En otra realización, R1 y R3 se derivan de una secuencia de diferentes cadenas laterales de aminoácidos 30 proteinogénicos.

En otra realización de la presente invención, X es O, S o NH.

En una realización en particular, el compuesto cíclico peptidomimético con giro β de Fórmula I se representa con la 35 siguiente Fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento, el compuesto se denomina D3. Se ha demostrado que D3 posee actividad moduladora de Trk.

En otra realización, el compuesto cíclico con giro β se selecciona entre el grupo que consiste en:

y

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores. Estos compuestos pueden poseer actividad moduladora de Trk.

En una realización, la invención se refiere al tratamiento del ojo seco en un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto cíclico peptidomimético con giro β representado con la siguiente Fórmula estructural (D3) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la invención se refiere al tratamiento del ojo seco en un sujeto con necesidad del mismo que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad... [Seguir leyendo]

1. Compuesto cíclico peptidomimético con giro β para uso en el tratamiento del ojo seco en un sujeto con necesidad

del mismo, en el que dicho compuesto cíclico peptidomimético con giro β se representa con la Fórmula estructural 5 (I) :

en la que R1 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1 a C6, arilo, o un sustituyente de 10 una cadena lateral de uno de los veinte aminoácidos proteicos; R2 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo;

o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R5 y R6 son hidrógeno o alquilo C1 a CR; Y es hidrógeno o uno o dos sustituyentes aromáticos; X se selecciona entre O, N, S, P, Se, C, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, SO, SO2 o NH; n es 0, 1,

2, 3, 4 o 5; y CONECTOR seleccionado entre el grupo que consiste en: NH2, OH, SH, COOH, CH3CO, CHO, y NH-CH2-COOH.

2. El compuesto de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento del ojo seco en un sujeto con necesidad del mismo,

en el que X es O, S o NH, R1, R3, R5 y R6 son cada uno átomos de hidrógeno y el anillo macrocíclico tiene 14, 15 o 20 16 átomos en el anillo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento del ojo seco en un sujeto con necesidad del mismo, en el que R1 y R3 se derivan de una secuencia de cadenas laterales de aminoácidos diferentes.

4. El compuesto de la reivindicación 3 para uso en el tratamiento del ojo seco en un sujeto con necesidad del mismo, en el queX esO, So NH.

5. El compuesto de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento del ojo seco en un sujeto con necesidad del mismo, en el que dicho compuesto cíclico peptidomimético con giro β se representa con la Fórmula D3:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento del ojo seco en un sujeto con necesidad del mismo, en el que dicho compuesto cíclico peptidomimético con giro β se selecciona entre el grupo que consiste en:

un compuesto representado con la Fórmula D3,

un compuesto representado con la Fórmula 3Aa,

y un compuesto representado con la Fórmula 3Ak,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del ojo seco en un sujeto con necesidad del mismo.

8. Compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en la estimulación de secreción de mucina lagrimal en un sujeto con necesidad del mismo.

9. Uso de un compuesto decualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de un medicamento para estimular la secreción de mucina lagrimal en un sujeto con necesidad del mismo. 15

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

La lista de referencias citadas por el solicitante es, únicamente, para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Si bien se ha tenido gran cuidado al compilar las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP declina toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción