Compuesto inhibidor de la señalización de la ruta Notch.
Un compuesto de estructura:**Fórmula**
o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2012/047100.
Solicitante: ELI LILLY AND CO..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: LILLY CORPORATE CENTER INDIANAPOLIS, IN 46285 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: HIPSKIND, PHILIP, ARTHUR, STEPHENSON, GREGORY ALAN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/05 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Dipéptidos.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- A61P35/02 A61P […] › A61P 35/00 Agentes antineoplásicos. › específicos para la leucemia.
- C07D401/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
- C07K5/062 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › la cadena lateral del primer aminoácido es acíclica, p. ej. Gly, Ala.
PDF original: ES-2544937_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuesto inhibidor de la señalización de la ruta Notch
La señalización Notch es una ruta conservada evolucionaría que juega un papel integral en el desarrollo y homeostasis de tejido en mamíferos. Los receptores Notch y ligandos contienen dominios de la transmembrana de paso único, son 5 expresados en la superficie celular y, por tal razón, la señalización Notch es particularmente importante en la mediación de la comunicación entre células adyacentes que expresan los receptores y ligandos. Existen cuatro receptores Notch conocidos encontrados en roedores y seres humanos, llamados de Notch 1 a Notch 4. Los receptores Notch son proteínas heterodímeras compuestas de dominios extracelulares e intracelulares que son inicialmente sintetizados como un único polipéptido. La interacción receptor-ligando activa una serie de escisiones 1 proteolíticas del polipéptido del receptor Notch en el que está involucrada la actividad de y-secretasa. La actividad de y-secretasa escinde el dominio intracelular Notch de la superficie celular que se transloca al núcleo para formar un complejo del factor de transcripción. El dominio intracelular Notch (NICD) es la forma activa de la proteína. Varias funciones de señalización Notch incluyen proliferación, diferenciación, apoptosis, angiogénesis, migración y auto-renovación. Estos papeles diversos de señalización Notch durante el desarrollo y mantenimiento de tejidos 15 normales se activan de forma aberrante en diferentes formas de cáncer. Las funciones oncogénicas de señalización Notch incluyen la inhibición de apoptosis y la promoción de proliferación celular.
La y-secretasa juega un papel central en la cascada de activación Notch. Como resultado, se han investigado activamente inhibidores de y-secretasa por su potencial para bloquear la activación del receptor Notch. Los compuestos ejemplificados en el documento WO 98/28268 tales como 7C-23 son representativos de dichos 2 inhibidores de y-secretasa. El documento WO 211/651 divulga el compuesto Ly411575, que es un derivado de dibenzo[b,d]azepin-7-il-L-alanina, para el tratamiento de un trastorno proliferativo, que puede ser glioblastoma.Apesar de lo que se esperaba, no han surgido agentes quimioterápicos inhibidores de Notch comerciales.
Existe la necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad inhibidora de señalización de la ruta Notch. Existe la necesidad adicional de encontrar compuestos que tengan actividad inhibidora de y-secretasa. Existe también la 25 necesidad de encontrar compuestos que posean distintas características estructurales que puedan contribuir a la actividad de inhibición de señalización de la ruta Notch. Existe la necesidad adicional de encontrar compuestos que demuestren actividad de inhibición de señalización de la ruta Notch y propiedades de distribución, metabolismo y excreción in vivo deseables.
La figura 1 es un patrón de difracción en polvo de rayos X representativo para el compuesto del ejemplo 2.
Un aspecto de la invención es proporcionar un compuesto inhibidor de la señalización Notch de la estructura:
o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un segundo aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende 35 4,4,4-trifluoro-N-[( 7S)-2-[[(7S)-5-(2-hidrox¡etil)-6-oxo-7H-p¡rido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1 -met¡l-2-oxo-etil]butan
amida, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un transportador farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, la composición farmacéutica comprende 4,4,4-trifluoro-N- [(1S)-2[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzoazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un transportador farmacéuticamente aceptable y 4 opcionalmente otros ingredientes terapéuticos.
Un tercer aspecto de la presente invención proporciona el compuesto 1 para su uso en un procedimiento de inhibición de la señalización Notch en un paciente con cáncer que necesita el mismo, procedimiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de, 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3] benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, a 45 dicho paciente.
**(Ver fórmula)**OH
Compuesto 1
Un cuarto aspecto de la presente invención proporciona el compuesto 1 para su uso en un procedimiento de tratamiento de un cáncer que es leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, eritroleucemia, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer hepático, carcinoma epidermoide (oral), cáncer de piel o meduloblastoma en un paciente comprendiendo el procedimiento administrar a un paciente que necesita el mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2- oxo-etil]butanamida, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un quinto aspecto de la presente invención proporciona el compuesto 1 para su uso en un procedimiento de tratamiento de un cáncer que es leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena crónica, eritroleucemia, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer pancreático, glioblastoma o cáncer colorrectal en un paciente comprendiendo el procedimiento administrar a un paciente que necesita el mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3] benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un sexto aspecto de la presente invención proporciona un compuesto 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil) -6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
Un séptimo aspecto de la presente invención proporciona un compuesto 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil) -6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un cáncer que es leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, eritroleucemia, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer hepático, carcinoma epidermoide (oral), cáncer de piel o meduloblastoma.
Un octavo aspecto de la presente invención proporciona un compuesto 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil) -6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un cáncer que es leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena crónica, eritroleucemia, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer pancreático, glioblastoma o cáncer colorrectal.
También se divulga el uso de un compuesto 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)
-6-oxo-7H-p¡r¡do[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer que es leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, eritroleucemia, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer hepático, carcinoma epidermoide (oral), cáncer de piel o meduloblastoma.
También se divulga el uso de un compuesto 4,4,4-trifluoro-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-hidroxietil)
-6-oxo-7H-pirido[2,3-d][3]benzazepin-7-il]amino]-1-metil-2-oxo-etil]butanamida, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer que es leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena crónica, eritroleucemia, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de estructura:
**(Ver fórmula)**Compuesto 1
o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de estructura:
**(Ver fórmula)**o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un cáncer que es leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, eritroleucemia, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer hepático, carcinoma epidermoide (oral), cáncer de piel o meduloblastoma.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un cáncer que es leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, leucemia mielógena crónica, eritroleucemia, cáncer de mama, cáncer de ovario, melanoma, cáncer pancreático, glioblastoma o cáncer colorrectal.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, que es un hidrato cristalino caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos X que usa radiación CuKa que tiene un pico a 22,97 ± ,2 grados 2-theta en combinación con uno o más picos a 11,96 ± ,2, 18,81 ± ,2, 2,78 ± ,2 y 21,7 ± ,2 grados 2-theta a temperatura ambiente y humedad relativa.
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