Proteasas no pancreáticas para controlar la concentración de colecistocinina (CCK) en plasma y para tratar el dolor.

Una proteasa no pancreática seleccionada del grupo que consiste en seaprosa,

pronasa y serrapeptasa parasu uso en el tratamiento de dolor abdominal asociado con insuficiencia pancreática, pancreatitis aguda,fibrosis quística o cirugía gastrointestinal posoperatoria; dolor abdominal asociado con enfermedades ytrastornos gastrointestinales seleccionados del grupo de malabsorción de proteínas (azotorrea), malabsorciónde lípidos (esteatorrea), diabetes mellitus, enfermedades ulcerosas y combinaciones de las mismas; dolorabdominal asociado con cólico biliar, colecistitis, colecistitis ascendente, colelitiasis, adicciones narcóticas,disfunción del esfínter de Oddi, vaciado gástrico retrasado o daño por quimioterapia, o dolor abdominalasociado con anorexia en un mamífero.

Proteasas no pancreáticas para controlar la concentración de colecistocinina (CCK) en plasma y para tratar el dolor

Campo técnico de la invención Esta invención se refiere a métodos para mantener la concentración de colecistocinina (CCK) en plasma en un mamífero. Además, la invención proporciona métodos para su uso en el tratamiento del dolor abdominal en un mamífero. Los métodos para uso en esta invención implican administrar al mamífero proteasas no pancreáticas, que consisten en seaprosa, pronasa y serrapeptasa (en el presente documento posteriormente denominadas simplemente una “proteasa no pancreática”) o composiciones que las comprenden. Estos métodos son particularmente útiles para tratar el dolor abdominal en un mamífero que padece pancreatitis aguda o crónica.

Antecedentes de la invención La digestión es el proceso fisiológico mediante por el que los alimentos ingeridos se rompen en componentes nutritivos fácilmente absorbidos, incluyendo vitaminas y oligoelementos. Después de la ingestión, los alimentos pasan a través de varios segmentos del aparato digestivo y la digestión se lleva a cabo, principalmente por las enzimas digestivas. Los tres grupos de enzimas digestivas esenciales para este proceso incluyen proteasas (para la digestión de proteínas) , lipasas (para la digestión de grasas) y amilasas (para la digestión de hidratos de carbono) .

La digestión de los alimentos y la absorción de los nutrientes se producen en el intestino delgado. Allí, los alimentos ingeridos se rompen por las enzimas digestivas para la absorción fácil. La mayoría de las enzimas digestivas se secretan por el páncreas y llegan al intestino delgado a través a través del conducto pancreático.

La observación a principios de la década de 1970 de que los inhibidores de tripsina colocados en el intestino delgado superior de la rata estimulaban la secreción de enzimas pancreáticas, produjo el entendimiento de que la tripsina y la quimotripsina son críticas para controlar la secreción de enzimas digestivas por el páncreas (G.M. Green y R.L. Lyman, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 140, 6-12 (1972) ) . De forma similar, también se observó que la eliminación o diversión de bilis y jugos pancreáticos del intestino delgado superior estimulaba la secreción de enzimas pancreáticas. Estos datos sugerían el siguiente mecanismo de retroalimentación negativa: la estimulación de la secreción de enzimas pancreáticas está controlada por el nivel de actividad de tripsina en la luz del intestino delgado.

En casos de insuficiencia pancreática, el páncreas fracasa en producir y/o secretar cantidades suficientes de enzimas digestivas para apoyar los procesos digestivos normales. Esta insuficiencia típicamente produce digestión defectuosa, que a su vez produce absorción defectuosa. La insuficiencia pancreática se manifiesta en enfermedades, tales como pancreatitis (formas tanto aguda como crónica) y fibrosis quística, y en algunas cirugías gastrointestinales (GI) posoperatorias.

La pancreatitis crónica y aguda son enfermedades caracterizadas por fibrosis y pérdida irreversible de la función exocrina pancreática. Las enfermedades también se caracterizan por la liberación y activación de enzimas digestivas en el páncreas, lo que produce la autodigestión del órgano mismo. Mientras que algunos pacientes son tratados mediante la eliminación quirúrgica de las glándulas paratiroideas, la pancreatitis crónica es en gran parte una enfermedad intratable mundial (S. Sidhu y R.K. Tandon, Postgrad. Med. J. 72, 327-333 (1996) ) . El índice de incidencia para esta enfermedad en los Estados Unidos solo es de más de 100.000 personas cada año (Digestive Disease Statistics, NIDDK, 2003) .

Hasta la fecha, la terapia para la insuficiencia pancreática se basa principalmente en preparaciones de extracto de enzimas pancreáticas porcinas administradas por vía oral que contiene componentes lipasa, proteasa y amilasa. Tales preparaciones enzimáticas típicamente incluyen altos niveles de lipasa para el tratamiento de esteatorrea (excreción de grasa, debido a la digestión deficiente/absorción deficiente de grasa) ; mientras que generalmente se piensa que los altos niveles de proteasas son más eficaces en el tratamiento de azotorrea (excreción de proteínas, debido a la digestión deficiente/absorción deficiente de proteínas) . Por varias razones, tales extractos pancreáticos han tenido un éxito limitado para el tratamiento del dolor abdominal. Las proteasas constituyen solo una proporción relativamente pequeña de tales extractos y en esa fracción, una cantidad aún menor de tripsina.

El mecanismo responsable para el dolor en pacientes de insuficiencia pancreática se entiende poco (J. Mössner, Acute and Chronic Pancreatis 79, 861 (1999) ; N.J. Greenberger, Pancreas Update 28, 689 (1999) ) .

Un mecanismo propuesto subyacente al dolor, incluyendo el dolor abdominal, está unido a la inducción de colecistocinina (de aquí en adelante “CCK”) , un péptido que liberan las células epiteliales de la mucosa del duodeno y el sistema nervioso entérico y regula la digestión de nutrientes. Se ha mostrado que un aumento en CCK estimula la liberación de enzimas destructivas del páncreas. La liberación de CCK de las células epiteliales está modulada por la secreción de otros dos péptidos, un péptido monitor y un factor de liberación de CCK (CCK-RF) intestinal, que interaccionan con receptores específicos de superficie de células endocrinas (R.A. Liddle, American Physiological Society, G319-G327 (1995) ) . La tripsina intraluminal, que puede degradar ambos de estos péptidos, inhibe la liberación de CCK y consecuentemente inhibe la secreción de enzimas pancreáticas. El efecto opuesto se alcanza si están presentes inhibidores de tripsina y alimentos para servir como sustratos de unión a tripsina. Como resultado, un aumento sostenido en CCK produce una estimulación continua de la producción de enzimas pancreáticas, que a su vez puede producir dolor. Basado en este mecanismo, un tratamiento propuesto para la pancreatitis crónica y su dolor asociado busca controlar los niveles de CCK usando una emulsión que contiene polipéptidos de longitud mezcla y un triglicérido de cadena media (solicitud de patente PCT WO 98/36734) .

Aunque se ha descrito reducción del dolor con terapia de sustitución con enzimas pancreáticas porcinas, el papel de las proteasas generalmente para tratar el dolor permanece poco claro. Por ejemplo, un estudio demuestra que la perfusión intraduodenal con proteasas pancreáticas, tripsina y quimotripsina, pero no con amilasas o lipasas, suprime la secreción exocrina pancreática en pacientes que padecen pancreatitis crónica (J. Slaff et al., Gastroenterology 87, 44-52 (1984) . Otros estudios describen que tales proteasas pancreáticas no son el factor principal en la reducción del dolor sino que en su lugar actúan sinérgicamente con los componentes lipasas y

amilasa para ese fin (G. Isaksson e I. Ihse. Dig. Dis. Sci. 28, 97-102. (1983) ; J. Slaff et al. Gastroenterology 87, 4452 (1983) ) . En contraste, otros estudios no describen mejoría en el dolor después de tratamientos con proteasas o extractos pancreáticos (H. Halgreen et al. Scand. J. Gastroenterol. 21, 104-108 (1986) ; J. Mössner et al., Digestion 53, 54-66 (1992) ) . En algunos casos, los pacientes tratados con grandes cantidades de enzimas han sido propensos a desarrollar cólicos (P.G. Lankisch, Digestion 37, 4755 (1987) ) .

A pesar de los esfuerzos para delinear el papel de las proteasas pancreáticas para el tratamiento del dolor, incluyendo el dolor abdominal en pancreatitis, todavía existe la necesidad para pautas de tratamiento adicionales. La presente invención aborda esa necesidad.

Compendio de la invención La presente invención se dirige a métodos para mantener un nivel basal de la concentración de colecistocinina (CCK) en plasma o reducir la concentración de CCK en plasma en un mamífero. La invención proporciona además métodos para su uso en el tratamiento del dolor, específicamente el dolor abdominal, en un mamífero administrando a dicho mamífero una proteasa no pancreática o composición de la misma. Según esta invención, la forma cristalina, semicristalina o amoría de una proteasa no pancreática, o composiciones de la misma, se puede usar ventajosamente en métodos para el tratamiento de un mamífero que padece dolor en pancreatitis crónica o aguda o afecciones relacionadas. En una forma de realización preferida de esta invención, la proteasa no pancreática está en forma de cristales de proteasa.

Los expertos en la materia apreciarán otros objetos de la invención, en vista de la divulgación en el presente documento.... [Seguir leyendo]

1. Una proteasa no pancreática seleccionada del grupo que consiste en seaprosa, pronasa y serrapeptasa para su uso en el tratamiento de dolor abdominal asociado con insuficiencia pancreática, pancreatitis aguda,

fibrosis quística o cirugía gastrointestinal posoperatoria; dolor abdominal asociado con enfermedades y trastornos gastrointestinales seleccionados del grupo de malabsorción de proteínas (azotorrea) , malabsorción de lípidos (esteatorrea) , diabetes mellitus, enfermedades ulcerosas y combinaciones de las mismas; dolor abdominal asociado con cólico biliar, colecistitis, colecistitis ascendente, colelitiasis, adicciones narcóticas, disfunción del esfínter de Oddi, vaciado gástrico retrasado o daño por quimioterapia, o dolor abdominal asociado con anorexia en un mamífero.

2. Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una proteasa no pancreática seleccionada del grupo que consiste en seaprosa, pronasa y serrapeptasa para su uso en el tratamiento de dolor abdominal asociado con insuficiencia pancreática, pancreatitis aguda, fibrosis quística o cirugía gastrointestinal posoperatoria; dolor abdominal asociado con enfermedades y trastornos gastrointestinales seleccionados del grupo de malabsorción de proteínas (azotorrea) , malabsorción de lípidos (esteatorrea) , diabetes mellitus, enfermedades ulcerosas y combinaciones de las mismas; dolor abdominal asociado con cólico biliar, colecistitis, colecistitis ascendente, colelitiasis, adicciones narcóticas, disfunción del esfínter de Oddi, vaciado gástrico retrasado o daño por quimioterapia, o dolor abdominal asociado con anorexia en un mamífero.

3. La proteasa no pancreática para su uso según la reivindicación 1 o la composición para su uso según la reivindicación 2, en donde el nivel de colecistocinina (CCK) en plasma en dicho mamífero después de administrar dicha proteasa no pancreática o composición es menor que o el mismo nivel que un nivel de colecistocinina (CCK) en plasma en dicho mamífero antes de administrar dicha proteasa no pancreática o composición y permanece menor que o al mismo nivel durante un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste en:

(a) entre cero y 4 horas después de administrar dicha proteasa no pancreática o composición;

(b) entre cero y 8 horas después de administrar dicha proteasa no pancreática o composición; y

(c) entre cero y 12 horas después de administrar dicha proteasa no pancreática o composición.

4. La proteasa no pancreática para su uso según la reivindicación 1 o la composición para su uso según la reivindicación 2, en donde dicha proteasa no pancreática o composición produce una reducción en la concentración máxima en plasma (Cmax) de colecistocinina (CCK) en dicho mamífero, en donde dicha reducción se mide comparando (a) dicha Cmax en ausencia de dicha proteasa no pancreática o composición después de la administración de alimentos con (b) dicha Cmax en presencia de dicha proteasa no pancreática o composición después de la administración de alimentos, y en donde dicha reducción se selecciona del grupo que consiste en:

(i) reducción del 10% al 25%;

(ii) reducción de 25% al 50%;

(iii) reducción del 50% al 75%; y

(iv) reducción de 75% al 100% 45

5. La proteasa no pancreática para su uso según la reivindicación 1 o la composición para su uso según la reivindicación 2, en donde dicha proteasa no pancreática o composición produce una reducción en el nivel de colecistocinina (CCK) en plasma en dicho mamífero.

6. La proteasa no pancreática para su uso según la reivindicación 1 o la composición para su uso según la reivindicación 2, en donde el dolor abdominal se asocia con anorexia en un mamífero.

7. La composición para uso según la reivindicación 2, en donde dicha composición comprende además una o

más enzimas seleccionadas del grupo que consiste en: lipasa y amilasa. 55

8. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-7 en donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz de dicha proteasa no pancreática es desde 5.000 a 1.000.000 de unidades USP por dosis.

9. La proteasa no pancreática para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5 y 6 o la composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en donde dicha proteasa no pancreática se entrecruza con un entrecruzador seleccionado del grupo que consiste en: entrecruzadores multifuncionales, entrecruzadores homobifuncionales, entrecruzadores heterobifuncionales, entrecruzadores de orden cero, entrecruzadores dialdehído, entrecruzadores halo-tricina, entrecruzadores halopirimidina, entrecruzadores

anhídrido, entrecruzadores haluro, compuestos de N-metilol, entrecruzadores diisocianato, entrecruzadores diisotiocianato y entrecruzadores aziridina.

10. La proteasa no pancreática para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5 y 6 o la composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en donde dicha proteasa no pancreática o composición se administra a dicho mamífero por vía oral sin coadministración de un agente supresor de ácido.

11. La proteasa no pancreática para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5 y 6 o la composición según cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en donde dicha proteasa no pancreática o composición se administra a dicho mamífero en una dosis de entre uno y seis comprimidos por comida, en donde dicho comprimido comprende un nivel de proteasa no pancreática activa seleccionado del grupo que consiste en:

(a) entre 20 mg y 500 mg;

(b) entre 50 mg y 500 mg; y

(c) entre 50 mg y 250 mg.

12. La proteasa no pancreática para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5 y 6 o la composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en donde dicha proteasa no pancreática o composición se administra a dicho mamífero como uno o más comprimidos que proporcionan una dosis de proteasa no pancreática activa por comida seleccionada del grupo que consiste en:

(a) entre 1 mg por kg de mamífero y 10 mg por kg de mamífero;

(b) entre 1 mg por kg de mamífero y 3 mg por kg de mamífero; y

(c) entre 1 mg por kg de mamífero y 2 mg por kg de mamífero.

13. La proteasa no pancreática para su uso según la reivindicación 1 o la composición para su uso según la reivindicación 2, en donde el dolor abdominal se asocia con insuficiencia pancreática, pancreatitis aguda, fibrosis quística o cirugía gastrointestinal posoperatoria en un mamífero.

14. La proteasa no pancreática para su uso según la reivindicación 1 o la composición para su uso según la reivindicación 2, en donde el dolor abdominal se asocia con enfermedades y trastornos gastrointestinales seleccionados del grupo de malabsorción de proteínas (azotorrea) , malabsorción de lípidos (esteatorrea) , diabetes mellitus, enfermedades ulcerosas y combinaciones de las mismas; o dolor abdominal asociado con cólico biliar, colecistitis, colecistitis ascendente, colelitiasis, adicciones narcóticas, disfunción del esfínter de Oddi, vaciado gástrico retrasado o daño por quimioterapia.