Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación.

Utilización de al menos un anticuerpo o fragmento del mismo, que se une específicamente al factor tisular (TF) para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la lesión pulmonar aguda (ALI) o el síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) en un mamífero,

en la que el anticuerpo tiene las CDR de cadena ligera 1 a 3 y las CDR de cadena pesada 1 a 3 tal como se muestra por

LASQTIDTWLA;

AATNLAD;

QQVYSSPFT;

DYNVY;

YIDPYNGITIYDQNFKG; y

DVTTALDF, respectivamente.

Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación

[1] La presente descripción se refiere a composiciones y métodos para prevenir o tratar trastornos que se relacionan con la activación no deseada de la coagulación de la sangre. En algunos casos, la coagulación contribuye a ciertas enfermedades inflamatorias y trastornos relacionados. En un aspecto, la descripción proporciona métodos para el tratamiento de dichos trastornos mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo quimérico o humanizado que se une el factor tisular (TF) de manera específica. La descripción contiene un amplio espectro de aplicaciones importantes, incluyendo el uso en la prevención o tratamiento de la inflamación, incluyendo sepsis y artritis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[2] Existe un creciente reconocimiento de la relación entre la coagulación y la inflamación. Por ejemplo, se cree que ciertos factores de coagulación activan las células proinflamatorias y provocan respuestas inflamatorias. Por otra parte, se ha descrito que algunas citocinas proinflamatorias inducen la expresión de TF y generan factores de coagulación. Los estudios en ciertos primates apoyan la existencia de la relación al mostrar que ciertos anticoagulantes reducen la inflamación. Véase F. B. Taylor Jr. et al., J. Clin. Invest. 79: 918-925 (1987); M. Levi et al., J. Clin. Invest. 93: 114-12 (1994); y M. C. Minnema etal, Blood 95: 1117-1123 (2).

[3] Se ha descrito mucho acerca de la coagulación de la sangre. Por ejemplo, la trombina es una proteína de la sangre que se cree que proporciona un vínculo entre la coagulación y la inflamación. La mayor parte de la trombina es generada mediante la Iniciación por TF de la cascada de la coagulación. Otros factores de coagulación clave incluyen el Factor VIla y el Factor Xa. Se cree que la trombina ocupa múltiples funciones en respuestas procoagulante, antlcoagulante, antünflamatorla, y mltogénlcaa. Véase generalmente L. Styer, Biochemistry, 3a Ed., W. H. Freeman Co., Nueva York; y A.G. Gllman et al., en The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a Ed., McGraw-HIII Inc., Nueva York.

[4] Se cree que ciertos agentes Infecciosos alteran la cascada de coagulación iniciada por TF. Afortunadamente, la activación localizada de la cascada de la coagulación mantiene a menudo la alteración en jaque. A veces, sin embargo, la expresión aberrante de TF conduce a trastornos trombóticos graves y potencialmente mortales. Por ejemplo, se ha sugerido que la inducción bacteriana de la expresión de TF puede conducir a sepsis, coagulación intravascular diseminada (DIC), deposición de fibrina generalizada, y otras complicaciones. Se cree que el aumento en la expresión de TF es un factor importante en la facilitación de la progresión de estos trastornos. Un ejemplo de la progresión de un trastorno inflamatorio es la progresión de la lesión pulmonar aguda (ALI) al síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), seguido por una lesión progresiva que implica sistemas de órganos adicionales, tales como los riñones, lo que lleva progresivamente a formas más graves de sepsis. VéaseWelty-Wolf, K. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 164: 1988 (21), por ejemplo.

[5] Ha habido intentos de comprender los trastornos relacionados con la coagulación, tales como sepsis.

[6] Por ejemplo, la sepsis es un término que se ha utilizado para caracterizar un espectro de estados clínicos facilitados por una respuesta inmune del huésped a la infección, trauma, o ambos. La sepsis se ha caracterizado como una cascada incontrolada de coagulación de la sangre, la fibrinolisis, e inflamación. En ciertas etapas en la cascada, un proceso de auto-amplificación contribuye a una aceleración de anormalidades de la coagulación, inflamación no deseada, y lesión endotelial. El proceso de amplificación es el resultado de citocinas inflamatorias que regulan por incremento la expresión de TF en células, tales como células endoteliales y monocitos, lo que da lugar a un aumento de la activación de la cascada de coagulación, lo que a su vez da lugar a la activación de los receptores de PAR y la regulación por incremento de la producción de citocinas inflamatorias. VéaseOsterud, B. et al., Thromobsis Hemost. 83: 861 (2); Mechtcheriakova, D. et al, FASEB J. 15: 23 (21); Shen, B.-Q. et al., J. Biol. Chem. 276:5281 (21).

[7] Más específicamente, la sepsis se ha caracterizado por la activación sistémica de la inflamación y la coagulación de la sangre. La fibrinolisis puede ser suprimida. Algunas investigaciones han señalado a un desequilibrio hemostático que se cree que induce, por ejemplo, DIC y la trombosis microvascular. Se cree que estas enfermedades y las relacionadas afectan la función normal de los órganos que puede conducir a la muerte.

[8] La sepsis y los trastornos relacionados siguen vinculados al contacto de pacientes con hospitales y clínicas de pacientes externos. En consecuencia, la gestión de estos trastornos es la principal preocupación de muchos administradores de salud, médicos y aseguradoras.

[9] Existen informes de que la activación no deseada de la coagulación de la sangre es una característica clave de ciertas enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, se ha encontrado la deposición de fibrina extravascular en las lesiones autoinmunes de pacientes con artritis reumatoide (RA), glomerulonefritis, esclerosis múltiple, psoriasis, síndrome de Sjogren y enfermedad de intestino inflamatorio. VéaseWeinberg, et al., Arthritis Rheum. 34: 996-15

(1991); Wakefield, et al, J Clin Pathol 47: 129-133 (1994); Schoph, et al, Arch Dermatol Res 285: 35-39 (1993); Zeher, et al, Clin Immunol Immunopathol 71: 149-155 (1994); More, et al, J Clin Pathol 46: 73-78 (1993).

[1] Además, se cree que los niveles elevados de TF están asociados con lupus erltematoso sistémico. VéaseSegal, et al, J Rheumatol. 27: 2827-2832 (2). Véasetamblén Nakano, et al, Clin Exp Rheumatol 17: 161- 17 (1999); Morris, et al, Ann Rheum Dis 53: 72-79 (1994); Furmanlak-Kazmierczak, et al, J Clin Invest 94: 472-48 (1994); Bokarewa, et al, Inflamm Res 51: 471-477 (22).

[11] Se ha sugerido que ciertas enfermedades Inflamatorias se pueden tratar mediante el bloqueo de la trombosis. VéaseR. Gordon et al., The New England Journal of Medicine 344: 699-79,759-762 (21). Se ha descrito que ciertos anticuerpos antl-TF son de alguna ayuda en la reducción de algunos tipos de inflamación. VéaseLevI, M. et al., supra.

[12] Se han hecho esfuerzos para desarrollar anticuerpos que se unana los factores de coagulación de la sangre.

[13] Por ejemplo, las patentes de Estados Unidos Nos. 5.986.65 y 6.555.319 de Wong, H. et al. y la PCT/US98/4644 (WO 98/448) describen una variedad de tales anticuerpos. Se proporcionan específicamente anticuerpos murinos, derivados de anticuerpos quiméricos y fragmentos de los mismos con una afinidad de unión y especificidad significativas por el factor tisular (TF). Se cree que el uso de moléculas de unión de antígeno quiméricas reduce el riesgo de una respuesta inmune no deseada en pacientes humanos. Véasetambién S. L. Morrison y V. Oi, Adv. Immunol. 44: 65 (1989) (que presentan informes de procedimientos de fabricación de anticuerpos quiméricos humano-ratón).

[14] Se han utilizado una serie de estrategias para producir anticuerpos más inmunológicamente aceptables para los seres humanos. Algunos utilizan tecnologías de ADN recombinante. Por ejemplo, una estrategia ha sido clonar y modificar anticuerpos no humanos para parecerse más a los anticuerpos humanos. Colectivamente, estos anticuerpos han sido referidos como "humanizados". Véaselas patentes de Estados Unidos Nos. 5.766.886 de Studnicka et al.; 5.693.762 de Queen et al.; 5.985.279 de Waldeman et al.; 5.225.539 de Winter; 5.639.641 de Pedersen, et al.; y las referencias citadas en las mismas para procedimientos de fabricación y uso de anticuerpos humanizados.

[15] Se han descrito estrategias adicionales para la fabricación de anticuerpos humanizados. VéaseE. Padlan Mol. Immunol. 28: 489 (1991); Jones et al, Nature 321:. 522-525 (1986); Junghans et al., supra; y Roguska, et al, PNAS (USA) 91: 969 (1994). Véasetambién las solicitudes de patente de Estados Unidos publicadas 23/1986 A1 y 23/82636.

[16] No está claro si los anticuerpos anteriores son lo suficientemente robustos como para bloquear o reducir la activación indeseada de la coagulación de la sangre. Más específicamente, no está claro si estos anticuerpos son lo suficientemente potentes para prevenir o tratar la sepsis y enfermedades inflamatorias, tales como la artritis.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

[17] La presente invención es tal como... [Seguir leyendo]

1. Utilización de al menos un anticuerpo o fragmento del mismo, que se une específicamente al factor tisular (TF) para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la lesión pulmonar aguda (ALI) o el síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) en un mamífero, en la que el anticuerpo tiene las CDR de cadena ligera 1 a 3 y las CDR de cadena pesada 1 a 3 tal como se muestra por

LASQTIDTWLA;

AATNLAD;

QQVYSSPFT;

DYNVY;

YIDPYNGITIYDQNFKG; y DVTTALDF, respectivamente.

2. Anticuerpo o fragmento del mismo, que se une específicamente al factor tisular (TF) para utilizar en la prevención o tratamiento de la lesión pulmonar aguda (ALI) o el síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) en un mamífero, en el que el anticuerpo tiene las CDR de cadena ligera 1 a 3 y las CDR de cadena pesada 1 a 3 tal como se muestra por

LASQTIDTWLA;

AATNLAD;

QQVYSSPFT;

DYNVY;

YIDPYNGITIYDQNFKG; y DVTTALDF, respectivamente.

3. Anticuerpo o fragmento del mismo, según la reivindicación 2, para utilizar, según la reivindicación 2, o utilización, según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo es un anticuerpo quimérico.

4. Anticuerpo o fragmento del mismo, según la reivindicación 2, para utilizar, según la reivindicación 2, o utilización, según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo tiene las secuencias de aminoácidos de dominio variable de cadena ligera y cadena pesada establecidas en las SEQ ID Nos: 2 y 4, respectivamente.

5. Anticuerpo o fragmento del mismo, según la reivindicación 2, para utilizar, según la reivindicación 2, o utilización, según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo comprende las secuencias de dominio variable de cadena ligera y cadena pesada de un anticuerpo obtenido de la línea celular H36.D2.B7 que está depositada con la ATCC con el número de acceso HB-12255.

6. Anticuerpo o fragmento del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, para utilizar, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 5, en el que el anticuerpo tiene un dominio constante humano de isotipo lgG4.

7. Anticuerpo o fragmento del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, para utilizar, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, o utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 6, en el que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

8. Anticuerpo o fragmento del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, para utilizar, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, o utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 6, en el que el anticuerpo o fragmento es un fragmento Fab, Fab o F(ab)2.

9. Anticuerpo o fragmento del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, para utilizar, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, o utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 6, en el que el anticuerpo o fragmento es una inmunoglobulina de cadena sencilla.

1. Anticuerpo o fragmento del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, para utilizar, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, o utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 9, en el que el mamífero a tratar es un primate.

11. Anticuerpo o fragmento del mismo, según la reivindicación 1, para utilizar, según la reivindicación 1, o utilización, según la reivindicación 1, en el que el primate a tratar es un ser humano.