Composiciones y métodos para aumentar los niveles de plaquetas de la sangre en humanos.

Una formulacion de dosificación oral de liberación inmediata que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y 10 a 75 mg del fármaco de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

proporcionando la forma de dosificación una concentración media máxima en plasma (Cmax) de 3 ng/ml a 8 ng/ml por cada 1 mg del fármaco incluido en la forma de dosificación después de la administración de una sola dosis a un individuo humano:**Fórmula**

Composiciones y mïtodos para aumentar los niveles de plaquetas de la sangre en humanos.

Campo de la Invenciïn La presente invenciïn estï dirigida a composiciones para aumentar los niveles de plaquetas de la sangre en 5 humanos.

Antecedentes de la Invenciïn La trombocitopenia es una afecciïn potencialmente grave caracterizada por una deficiencia de plaquetas en el sistema circulatorio. La misma estï asociada con un riesgo incrementado de hemorragias, particularmente de los capilares pequeïos, que da como resultado pïrpura trombocitopïnica. Las causas de la trombocitopenia son 10 heterogïneas e incluyen disminuciones en la producciïn de plaquetas en la mïdula ïsea y disminuciones en la supervivencia de las plaquetas en la sangre. Existen trombocitopenias relacionadas con enfermedades especïficas tales como la Pïrpura Trombocitopïnica Idiopïtica y trombocitopenias causadas por el efecto indirecto de otras enfermedades de la mïdula ïsea que incluyen enfermedades malignas e infecciones tales como hepatitis. En la actualidad, el tratamiento de la trombocitopenia estï basado fundamentalmente en la transfusiïn de plaquetas. A 15 pesar de su eficacia, aproximadamente 30% de las transfusiones de plaquetas estïn asociadas con complicaciones graves que incluyen aloinmunizaciïn, reacciones febriles y alïrgicas, sobrecarga circulatoria, lesiïn pulmonar aguda e infecciones bacteriales o vïricas. En el 15 a 25% de los pacientes que requieren transfusiones repetidas de plaquetas, la respuesta de las plaquetas es inadecuada debido a aloinmunizaciïn frente al antïgeno leucocitario humano (HLA) . Por tanto, un agente trombopoyïtico seguro que pueda reducir o eliminar la necesidad de transfusiïn de plaquetas beneficiarïa a la salud de los pacientes y podrïa reducir significativamente los costes de atenciïn sanitaria.

La trombopoyetina (TPO) es el regulador fisiolïgico principal de la producciïn de plaquetas. La TPO se produce constitutivamente en el hïgado y otros ïrganos, circula en el torrente sanguïneo, y se suministra a la mïdula ïsea, donde aquïlla estimula el desarrollo precoz de linajes hematopoyïticos mïltiples y la megacariocitopoyesis. La TPO

ejerce su efecto sobre la megacariocitopoyesis y la trombopoyesis por fijaciïn al y activaciïn del receptor de citoquinas, c-Mp1, que se expresa en las cïlulas madre hematopoyïticas (HSCs) , en cïlulas del linaje megacariocïtico, y en las plaquetas.

El compuesto de Fïrmula I:

es un agonista de c-Mp1 de molïcula pequeïa administrado por vïa oral que mimetiza los efectos biolïgicos de la trombopoyetina. Este compuesto se da a conocer en WO 03/062233 (Ejemplo 16) y WO 04/029049 (como la sal de ïcido maleico) , que se incorporan por referencia en sus totalidades. El nombre quïmico para la Fïrmula I es ïcido 1 (3-cloro-5-{[4- (4-clorotiofen-2-il) -5- (4-ciclohexilpiperazin-1-il) tiazol-2-il]carbamoil}piridin-2-il) piperadina-4-carboxïlico.

Existe necesidad en la tïcnica de formulaciones de la Fïrmula I que proporcionen parïmetros farmacocinïticos 35 ïtiles para el tratamiento y/o la prevenciïn de la trombocitopenia.

Sumario de la Invenciïn Es un objeto de la presente intenciïn proporcionar formulaciones de ïcido 1- (3-cloro-5-{[4- (4-clorotiofen-2-il) -5- (4ciclohexilpiperazin-1-il) tiazol-2-il]carbamoil}piridin-2-il) piperadina-4-carboxïlico (en lo sucesivo "el fïrmaco de Fïrmula I") que proporcionan parïmetros farmacocinïticos ïtiles para aumentar el nivel de plaquetas de la sangre despuïs de administraciïn a un sujeto humano.

La presente invenciïn estï dirigida a una forma de dosificaciïn farmacïutica oral de liberaciïn inmediata que comprende un excipiente farmacïuticamente aceptable y 10 a 75 mg del fïrmaco de Fïrmula I o una sal farmacïuticamente aceptable el mismo, para aumentar los niveles de plaquetas en humanos, proporcionando la forma de dosificaciïn una concentraciïn media mïxima en plasma (Cmax) que oscila desde aproximadamente 3

ng/ml a aproximadamente 8 ng/ml por cada 1 mg del fïrmaco incluido en la forma de dosificaciïn, despuïs de administraciïn de una dosis simple a sujetos humanos.

A fin de que la invenciïn descrita en esta memoria pueda comprenderse mïs plenamente, se proporcionan las definiciones que siguen para los propïsitos de la exposiciïn:

Debe entenderse que la expresiïn "proporcionan un aumento en los niveles de plaquetas" significa un aumento en las plaquetas de un sujeto o paciente desde la lïnea base que es al menos aproximadamente 25%; con preferencia al menos aproximadamente 50%, y de modo mïs preferible mayor que 50%.

Debe entenderse que la expresiïn "fïrmaco de Fïrmula I" significa ïcido 1- (3-cloro-5-{[4- (4-clorotiofen-2-il) -5- (4ciclohexilpiperazin-1-il) tiazol-2-il]carbamoil}piridin-2-il) piperadina-4-carboxïlico y cualquier sal, hidrato, solvato, polimorfo, metabolito, derivado, pro-fïrmaco, base libre o cualquier combinaciïn de los mismos, farmacïuticamente aceptable.

Debe entenderse que la expresiïn "sujeto humano" significa un sujeto voluntario varïn o hembra sano normal y/o cualquier individuo que se presente con signos y sïntomas clïnicos de trombocitopenia o cualquier enfermedad o trastorno que pueda causar trombocitopenia.

Debe entenderse que el tïrmino "trombocitopenia" significa cualquiera y la totalidad de las trombocitopenias relacionadas con enfermedades que incluyen, pero sin carïcter limitante, pïrpura trombocitopïnica idiopïtica (ITP) , pïrpura trombocitopïnica trombïtica (TTP) , sïndrome hemolïtico-urïmico (HUS) , coagulaciïn intravascular diseminada (DIC) , hemoglobinuria paroxïstica nocturna (PNH) , sïndrome antifosfolipïdico, lupus eritematoso sistïmico (SLE) , pïrpura post-transfusiïn, trombocitopenia neonatal aloinmune (NAITP) , secuestraciïn esplïnica de plaquetas debida a hiperesplenismo, fiebre del dengue, trombocitopenia de sïndromes mielodisplïsticos (MDS) , y

trombocitopenia inducida por quimioterapia) como un sustituto de, o en combinaciïn con, transfusiïn de plaquetas o hepatitis C. Debe entenderse que el tïrmino "trombocitopenia" significa tambiïn otros procesos de enfermedad que pueden causar disminuciïn de las plaquetas tales como, pero sin carïcter limitante, deficiencia en vitamina B12 o ïcido fïlico; leucemia; producciïn disminuida de trombopoyetina por el hïgado en la insuficiencia hepïtica; sepsis, infecciïn sistïmica viral o bacteriana; sïndromes hereditarios que incluyen, pero sin carïcter limitante,

Trombocitopenia Amegacariocïtica Congïnita (CAMT) , sïndrome de trombocitopenia de radio ausente, anemia de Fanconi, sïndrome de Bernard-Soulier, anomalïa de May-Hegglin, sïndrome de las plaquetas de Grey; y sïndrome de Alport.

La expresiïn "bioequivalente" o "bioequivalencia" es un tïrmino de la tïcnica y debe entenderse que se define de acuerdo con Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, ediciïn 15ï, pïginas vii-xvii, que ha 35 sido publicado por el Departamento de Sanidad y Servicios Humanos de los Estados Unidos, y se conoce comïnmente como el "Libro Naranja". La bioequivalencia de formulaciones diferentes de la misma sustancia fïrmaco implica equivalencia con respecto a la tasa y extensiïn de la absorciïn de un fïrmaco. La extensiïn y tasa de absorciïn de la formulaciïn de test se compara con una formulaciïn de referencia a fin de determinar si las dos formulaciones son bioequivalentes. El estudio estïndar de bioequivalencia se conduce de manera cruzada por

testado exhaustivo que incluye la administraciïn de dosis simples de los fïrmacos de test y de referencia a cierto nïmero de sujetos voluntarios, usualmente 12 a 24 adultos normales sanos, seguido por mediciïn de los niveles del fïrmaco en sangre o plasma a lo largo del tiempo. Orientaciones detalladas para el establecimiento de la bioequivalencia de una formulaciïn con una formulaciïn de referencia han sido publicadas por la FDA Office of Generic Drugs, Division of Bioequivalence 45 Debe entenderse que los intervalos farmacocinïticos medios indicados en la presente solicitud de patente y en las reivindicaciones adjuntas abarcan intervalos que serïan considerados por los expertos en la tïcnica como bioequivalentes. A este respecto, expresado en otras palabras, se considera que una propiedad farmacocinïtica particular de las formulaciones orales de la invenciïn abarca formulaciones de ïcido 1- (3-cloro-5-{[4- (4-clorotiofen-2il) -5- (4-ciclohexilpiperazin-1-il) tiazol-2-il]carbamoil}piridin-2-il) piperadina-4-carboxïlico (Fïrmula I) que podrïan 50 clasificarse como un equivalente terapïutico AB basado en el parïmetro farmacocinïtico de referencia, v.g., si el producto en cuestiïn es... [Seguir leyendo]

1. Una formulacion de dosificaciïn oral de liberaciïn inmediata que comprende un excipiente farmacïuticamente aceptable y 10 a 75 mg del fïrmaco de Fïrmula I o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, proporcionando la forma de dosificaciïn una concentraciïn media mïxima en plasma (Cmax) de 3 ng/ml a 8 ng/ml por cada 1 mg del fïrmaco incluido en la forma de dosificaciïn despuïs de la administraciïn de una sola dosis a un individuo humano:

2. La forma de dosificaciïn farmacïutica oral de la reivindicaciïn 1, que comprende 10, 20, 50 o 75 mg del 10 fïrmaco de Fïrmula I o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

3. La forma de dosificaciïn farmacïutica oral de la reivindicaciïn 1, en donde la sal farmacïuticamente aceptable es un ïcido mineral. un ïcido orgïnico. una sal con una base inorgïnica. una sal con una base orgïnica.

o sales de amonio.

4. La forma de dosificaciïn farmacïutica oral de la reivindicaciïn 3, en donde la sal farmacïuticamente aceptable es un ïcido clorhïdrico. ïcido bromhïdrico, ïcido yodhïdrico, ïcido sulfïrico, ïcido nïtrico, ïcido fosfïrico, ïcido fïrmico, ïcido acïtico, ïcido propiïnico, ïcido oxïlico, ïcido malïnico, ïcido succïnico, ïcido fumïrico, ïcido maleico, ïcido lïctico, ïcido mïlico, ïcido tartïrico, ïcido cïtrico, ïcido metanosulfïnico, ïcido etanosulfïnico, ïcido p-toluenosulfïnico, ïcido aspïrtico, ïcido glutïmico, sodio, potasio, magnesio, calcio, metilamina, etilamina, etanolamina, lisina u ornitina.

5. La forma de dosificaciïn farmacïutica oral de las reivindicaciones 1 a 4, en la forma de una tableta. cïpsula de gelatina blanda o dura. soluciïn o suspensiïn.