Composiciones que incluyen al menos un derivado del ácido naftoico y al menos un agente filmógeno, sus procedimientos de preparación, y sus utilizaciones.

Composición que incluye, en un medio fisiológicamente aceptable,

al menos un derivado del ácido naftoico y al menos un agente filmógeno, caracterizada porque el derivado de ácido naftoico está bajo una forma dispersada en dicha composición y es un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

donde R representa un átomo de hidrógeno, un radical hidróxilo, un radical alquilo ramificado o no, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical alcoxi que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o un radical cicloalifático, y porque se elige el agente filmógeno entre los polivinilpirrolidonas, los derivados acetatos de vinilo, los alcoholes polivinilos, los polímeros cianoacrílicos, los copolímeros de acrílico/metracrílicos y polimetacrilato/butilacrilato, y el hialuronato de sodio.

Composiciones que incluyen al menos un derivado del ácido naftolco y al menos un agente filmógeno, sus procedimientos de preparación, y sus utilizaciones

La presente invención se refiere a composiciones para aplicación tópica, procedimientos de preparación de tales composiciones, y sus utilizaciones tal como productos cosméticos o farmacéuticos, estando dichas composiciones destinadas, en particular, al tratamiento del acné.

El acné es una patología multifactorial frecuente que afecta la piel rica en glándulas sebáceas (cara, región escapular, brazos y regiones intertriginosas). Es la más frecuente de las dermatosis. Los cinco factores patogénicos siguientes desempeñan un papel determinante en la constitución del acné:

1. La predisposición genética;

2. la superproducción de sebo cutáneo (seborrea);

3. los andrógenos;

4. los desordenes de la queratinizacion folicular (comedogénesis); y

5. la colonización bacteriana y los factores inflamatorios.

Existen varias formas de acné, que tiene todas en común el ataque de los folículos pllosebáceos. Se pueden citar, en particular, el acné conglobata, el acné queloide de la nuca, el acné medicamentoso, el acné millar recidivante, el acné necrótico, el acné neonatal, el acné premenstrual, el acné profesional, el acné rosáceo, el acné senil, el acné solar y el acné vulgar.

El acné vulgar, denominado también acné juvenil polimorfo, es el más corriente. Comprende cuatro fases, pero el paso por todas las fases no es obligatorio:

La fase 1 corresponde al acné comedoniano caracterizado por un gran número de comedones abiertos y/o cerrados, y de mlcroqulstes.

La fase 2, o acné Pápulo Pustuloso, es de gravedad ligera a moderada.

Se caracteriza por la presencia de comedones abiertos y/o cerrados, de microquistes, pero también de pápulas rojas y pústulas. Afecta principalmente a la cara y deja pocas cicatrices.

La fase 3, o acné papulocomedoniano, es más grave y se extiende a la espalda, al tórax y a los hombros. Se acompaña de un mayor número de cicatrices.

La fase 4, o acné noduloquístico, se acompaña de numerosas cicatrices. Presenta nodulos así como pústulas voluminosas violáceas y dolorosas.

Las distintas formas de acné descritas anteriormente se pueden tratar por principios activos tales como los antiseborreícos y los antiinfecciosos, por ejemplo el peróxido de benzoilo (en particular, el producto Eclaran® comercializado por la sociedad Pierre Fabre), por retinoides tal como la tretinoína (en particular, el producto Retacnil® comercializado por la sociedad Galderma) o la isotretinoína (producto Roaccutane® comercializado por los Laboratorios Roche), o por derivados del ácido naftoico. Los derivados del ácido naftoico tales como, en particular, el ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico), comúnmente denominado adapaleno (producto Differine® comercializado por la sociedad Galderma), se describen ampliamente y se reconocen como principios activos tan eficaces como la tretinoína para el tratamiento del acné. El adapaleno presenta además la ventaja de provocar menos efectos segundarios, tales como fenómenos de irritación, de sequedad de la piel o de intolerancia, que los otros principios activos descritos anteriormente, lo que hace de él un producto de elección. El adapaleno se utilizó así en composiciones despigmentantes que se presentan en forma de geles hidroalcohólicos que comprenden un filtro solar y un derivado fenólico (WO 24/52353) o mequinol (FR 2871377).

No obstante, el experto en la técnica pretende permanentemente mejorar la eficacia y la tolerancia de las composiciones que contienen este tipo de activo. Una de las soluciones para mejorar la eficacia es aumentar las cantidades de activos presentes en la composición o aumentar las duraciones de tratamiento. Tales modificaciones implican generalmente un aumento de la irritación inducida. Esta es la razón por la que es necesario realizar composiciones que pueden mejorar aún más la tolerancia de los principios activos.

Un problema que se propone solucionar la invención, consiste en realizar composiciones estables y menos irritantes que las del estado de la técnica anterior. Tales composiciones deben favorecer más la penetración tópica del principio activo bajo forma dispersada.

Se encuentra que la firma solicitante puso en evidencia de manera sorprendente que Ingredientes conocidos para

conferir a una composición un efecto filmógeno pueden también mejorar la tolerancia de principios activos irritantes, tales como los principios activos antiacnéicos y, en particular, los derivados del ácido naftoico, tal como el adapaleno.

Así, uno de los objetivos de la presente invención es proponer una composición para aplicación tópica especialmente eficaz, que incluye al menos un derivado de ácido naftoico, sin presentar efecto manifiestamente irritante que impide su utilización en un plazo más o menos largo por el sujeto.

La invención tiene como primer objetibo una composición para aplicación tópica que incluye, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un derivado del ácido naftoico et al menos un agente filmógeno, estando dicho derivado de ácido naftoico bajo una forma dispersada en dicha composición y teniendo la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1.

Por activo bajo forma dispersada según la invención, se entiende un principio activo en forma de partículas sólidas, puestas en suspensión en un vehículo dado. Tales partículas tienen, en particular, un tamaño superior a 1 pm.

Tiene como segundo objetivo un procedimiento de preparación de una composición para aplicación tópica, caracterizado porque comprende la etapa de mezcla de un vehículo fisiológicamente aceptable que incluye al menos un derivado del ácido naftoico con al menos un agente filmógeno, estando dicho derivado de ácido naftoico bajo una forma dispersada en dicha composición y teniendo la fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1. Por vehículo fisiológicamente aceptable, se entiende un vehículo compatible con la piel, las mucosas y/o los fáneros.

Finalmente, tiene como tercer objetivo la utilización de una composición tal como se describe más arriba para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de las afecciones dermatológicos vinculados a un desorden de la queratinizacion referente a la diferenciación y a la proliferación celular, y, en particular, para prevenir y/o tratar los acnés comedonianos, vulgares, papulocomedonianos, noduloquísticos, los acnés polimorfos, los acnés rosáceos, los acnés conglobata, los acnés seniles, o también los acnés secundarlos tales como el acné solar, medicamentoso o profesional.

Cuando una composición comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un derivado del ácido naftoico et al menos un agente filmógeno, dicho derivado de ácido naftoico estando bajo una forma dispersada en dicha composición, presenta una muy buena tolerancia sin modificar la cantidad de activo que haya penetrado en la

piel.

La composición según la invención comprende al menos un derivado del ácido naftoico et al menos un agente filmógeno según la reivindicación 1.

El ácido naftoico es un compuesto de fórmula:

Por derivado del ácido naftoico, se entienden los compuestos de fórmula (I):

(i)

donde R representa un átomo de hidrógeno, un radical hidroxilo, un radical alquilo, ramificado o no, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical alcoxi que tiene de 1 a 1 átomos de carbono o un radical cicloalifático substituido o no.

Por radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, se entienden preferentemente los radicales metilo, etilo, propilo y butilo.

Por radical alcoxi que tiene de 1 a 1 átomos de carbono, se entienden preferentemente los radicales metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, hexiloxi y deciloxi.

Por radical cicloalifático, se entienden preferentemente los mono radicales o policíclicos tal como el radical metil-1 ciclohexil o el radical 1-adamantilo.

Entre los derivados del ácido naftoico susceptibles de entrar en las composiciones según la invención, se elegirá ventajosamente el ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico (adapaleno), el ácido 6-[3-(1-adamantil)-4- hidroxifenil]-2-naftoico, el ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-deciloxifenil]-2-naftoico y el ácido 6-[3-(1-adamantil)-4- hexiloxifenil]-2-naftoico.

Los derivados del ácido naftoico antes citados se presentan generalmente bajo una forma dispersada... [Seguir leyendo]

1.- Composición que incluye, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un derivado del ácido naftoico y al menos un agente filmógeno, caracterizada porque el derivado de ácido naftoico está bajo una forma dispersada en dicha composición y es un compuesto de fórmula (I):

O

OH

(I)

donde R representa un átomo de hidrógeno, un radical hidróxilo, un radical alquilo ramificado o no, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un radical alcoxi que tiene de 1 a 1 átomos de carbono o un radical cicloalifático,

y porque se elige el agente filmógeno entre los polivinilpirrolidonas, los derivados acetatos de vinilo, los alcoholes polivinilos, los polímeros cianoacrílicos, los copolímeros de acrílico/metracrílicos y polimetacrilato/butilacrilato, y el hialuronato de sodio.

2.- Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración del derivado del ácido naftoico está comprendida entre ,1% y 1%, preferentemente entre ,1% y 5% y, más preferentemente, entre ,5% y 2% en peso del peso total de la composición.

3.- Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el derivado de ácido naftoico se elige entre el ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifen¡l]-2-naftoico, el ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil]- 2-naftoico, el ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-decilox¡fen¡l]-2-nafto¡co y el ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-hexiloxifenil]-2- naftoico.

4.- Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el derivado de ácido naftoico es el ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico.

5.- Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque la concentración en ácido 6-[3-(1-adamantil)-4- metoxifenil]-2-naftoico es aproximadamente de ,1% en peso con respecto al peso total de la composición.

6.- Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque la concentración en ácido 6-[3-(1-adamantil)-4- metoxifenil]-2-naftoico es aproximadamente de ,3% en peso con respecto al peso total de la composición.

7.- Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se elige el agente filmógeno entre el hialuronato de sodio y la copovidona.

8.- Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la concentración en agente filmógeno está comprendida entre ,5% y 2% en peso con respecto al peso total de la composición, preferentemente, entre 1% y 1%.

9.- Composición según la reivindicación 8, caracterizada porque la concentración en agente filmógeno es de 2%, 4%, ó 6% en peso del peso total de la composición.

1.- Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se presenta en forma de una dispersión acuosa, hidroalcohólica o aceitosa, de un gel acuoso, anhidro o lipofílico, de una emulsión de consistencia líquida, semilíquida o sólida obtenida por dispersión de una fase grasa en una fase acuosa o a la inversa, o de una suspensión de consistencia suave, semilíquida o sólida o también de una micro emulsión, de micro cápsulas, de micro partículas o de dispersiones vesiculares de tipo iónico y/o no iónico.

11.- Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque se presenta en forma de un gel.

12.- Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque se presenta en forma de una crema.

13.- Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque se presenta en forma de una loción.

14.- Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque se presenta en forma de un gel-crema.

15.- Composición según la reivindicación 11, caracterizada porque comprende en el agua:

De ,1% a ,3% de un derivado del ácido naftolco;

de 1% a 1% al menos de un agente fumógeno; de ,1% a 3% de agentes gelificantes; de ,1% a 1,5% de agentes quelatantes; de ,1% a 1% de un agente humectante; y de ,1% a 3% de agentes conservantes.

16.- Composición según la reivindicación 11, caracterizada porque comprende en el agua:

de ,1% a ,3% de un derivado del ácido naftoico; de 1% a 1% al menos de un agente filmógeno; de ,1% a 3% de agentes gelificantes; de ,1% a 1,5% de agentes quelatantes; de ,1% a 1% de un agente humectante; y de ,1% a 2% de un agente emoliente; de ,1% a 3% de agentes conservantes.

17.- Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizada porque comprende en el agua:

de ,1% a ,3% de un derivado del ácido naftoico; de 1% a 1% al menos de un agente filmógeno; de ,1% a 3% de agentes gelificantes; de ,1% a 1,5% de agentes quelatantes; de ,1% a 1% de un agente humectante; de ,1% a 2% de un agente emoliente; de ,1% a 3% de fase grasa; de ,1% a 3% de agentes conservantes; de a 1% de emulsificantes.

18.- Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para una utilización como medicamento.

19.- Procedimiento de preparación de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque comprende la etapa de mezcla de un vehículo fisiológicamente aceptable que incluye al menos un derivado del ácido naftoico con al menos un agente filmógeno, con el fin de obtener una composición en la cual dicho derivado de ácido naftoico está bajo una forma dispersada en dicha composición.

2.- Procedimiento de preparación según la reivindicación 19, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:

a) mezcla del derivado de ácido naftoico con al menos un agente humectante, y al menos un agente quelatante en agua, hasta que dicho derivado de ácido naftoico esté dispersado perfectamente, con el fin de obtener la fase activa acuosa;

b) mezcla de al menos un agente filmógeno con agua con el fin de obtener una fase filmógena;

c) introducción de la fase filmógena obtenida en b) en la fase activa acuosa obtenida en a) o a la inversa, con el fin

de obtener una composición acuosa.

21.- Procedimiento de preparación según la reivindicación 2, caracterizado porque comprende además, después de la etapa c), una etapa de mezcla de la composición acuosa obtenida en c) con al menos una fase grasa con el fin de obtener una emulsión.

22.- Utilización de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de una

composición farmacéutica destinada al tratamiento y/o a la prevención de las afecciones dermatológicas vinculadas a un desorden de la queratinización referente a la diferenciación y a la proliferación celular elegida entre los acnés vulgares, comedonianos, Pápulo Pustuloso, papulocomedonianos, noduloquísticos, los acnés conglobata, los acnés queloides de la nuca, los acnés miliares recidivantes, los acnés necróticos, los acnés neonatal, los acnés 1 profesionales, los acnés rosáceos, los acnés seniles, los acnés solares y los acnés medicamentosos.

23 - Utilización de una composición según la reivindicación 22 para la preparación de una composición farmacéutica destinada a prevenir y/o a tratar los acnés vulgares.

24.- Utilización cosmética de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para luchar contra el aspecto graso de la piel o del cabello, en el tratamiento de las pieles fisiológicamente grasas o para 15 prevenir y/o luchar contra el envejecimiento fotoinducido o cronológico.