Composiciones que comprenden derivados de 4-(heterocicloalquil)benceno-1,3-diol con actividad inhibidora de la enzima tirosinasa.

Composición cosmética que comprende, en un vehículo cosméticamente aceptable,

al menos un compuesto de fórmula general (I) a continuación:

en la que:

R1, R2, R3 y R4, que pueden ser idénticos o diferentes, representan:

- un hidrógeno,

- un radical alquilo de C1-C4,

- un hidroximetilo, un hidroxietilo,

- un (alcoxi C1-C4)carbonilo,

- un alcoxi de C1-C4,

- un hidroxilo, o

R1 y R2 están enlazados entre sí y forman un anillo de carbonos que contiene 5 ó 6 átomos de carbono, con el átomo de carbono al que están unidos, y R3 y R4, que pueden ser idénticos o diferentes, representan:

- un hidrógeno,

- un radical alquilo de C1-C4, o

R1 y R4 están enlazados entre sí y forman una cadena -(CH2)2- o -(CH2)3-, y R2 y R3, que pueden ser idénticos o diferentes, representan:

- un hidrógeno,

- un radical alquilo de C1-C4,

X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,

Y representa un hidrógeno, un átomo de cloro o un átomo de flúor,

m puede tener el valor 1 ó 2, y n puede tener el valor 0 ó 1, y cuando n ≥ 0, entonces m ≥ 1 ó 2, y cuando n ≥ 1, entonces m ≥ 1,

y también las sales de los compuestos de fórmula general (I), y las formas enantiómeras de los mismos.

Composiciones que comprenden derivados de 4-(heterocicloalquil)benceno-1,3-diol con actividad inhibidora de la enzima tirosinasa

La invención se refiere a nuevas composiciones cosméticas que comprenden compuestos de 4- (heterocicloalquil)benceno-1,3-diol como productos industriales y útiles. La presente solicitud se refiere al procedimiento para la preparación de los mismos y al uso de los mismos, como inhibidores de tirosinasa, en composiciones farmacéuticas o cosméticas para uso en el tratamiento o prevención de trastornos pigmentarios.

La pigmentación de la piel, en particular la pigmentación de la piel humana, es el resultado de la síntesis de melanina por células dendríticas, melanocitos. Los melanocitos contienen orgánulos, denominados melanosomas, que transfieren melanina a las capas superiores de queratinocitos, que entonces son transportados a la superficie de la piel a través de la diferenciación de la epidermis (Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63: 1-10; Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5: 2902-2909).

Entre las enzimas de la melanogénesis, la tirosinasa es una enzima clave que cataliza las dos primeras etapas de la síntesis de melanina. Las mutaciones homocigotas de tirosinasa provocan albinismo oculocutáneo de tipo I, caracterizado por una falta completa de síntesis de melanina (Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCA1): sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 259-269).

A fin de tratar trastornos de pigmentación que resultan de un incremento en la producción de melanina, para lo cual no hay tratamiento que satisfaga todas las expectativas de pacientes y dermatólogos, es importante desarrollar nuevos enfoques terapéuticos.

La mayoría de los compuestos que aclaran la piel que ya se conocen son fenoles y derivados de hidroquinona. Estos compuestos inhiben la tirosinasa, pero la mayoría de ellos son citotóxicos para los melanocitos debido a la formación de quinonas. Hay un riesgo de que este efecto tóxico provoque una despigmentación permanente de la piel. Se busca muy particularmente la obtención de compuestos que puedan inhibir la melanogénesis mientras que al mismo tiempo sean muy débilmente citotóxicos o estén desprovistos de toxicidad para los melanocitos.

Entre los compuestos ya descritos en la bibliografía, la solicitud de patente WO 99/15148 describe el uso de 4- cicloalquilresorcinoles como agentes de despigmentación.

La patente FR 2704428 describe el uso de 4-halo-resorcinoles como agentes de despigmentación.

Las solicitudes de patente WO 2006/097224 y WO 2006/097223 describen el uso de 4-cicloalquilmetilresorcinoles como agentes de despigmentación.

La solicitud de patente WO 2005/085169 describe el uso 3-(2,4-dihidroxifenil)propionato de alquilo como un agente de despigmentación.

La solicitud de patente WO 2004/017936 describe el uso de 3-(2,4-dihidroxifenil)acrilamida como un agente de despigmentación.

La solicitud de patente WO 2004/052330 describe el uso de 4-[1,3]ditian-2-ilresorcinoles como agentes de despigmentación.

Más particularmente, la patente EP 0341664 describe el uso de 4-alquilresorcinoles como agentes de despigmentación, entre los cuales el 4-n-butilresorcinol, también conocido como rucinol, es parte de la composición de una crema despigmentante vendida con el nombre Iklen®.

Ahora se ha descubierto, inesperada y sorprendentemente, que nuevas composiciones cosméticas que comprenden un compuesto que tiene una estructura de 4-(heterocicloalquil)benceno-1,3-diol tienen una actividad inhibidora de la enzima tirosinasa muy buena, y una citotoxicidad muy baja. Además, estas composiciones tienen una actividad inhibidora de la enzima tirosinasa que es mayor que la del rucinol, mientras que al mismo tiempo son menos tóxicas con respecto a los melanocitos que el rucinol.

Estas composiciones encuentran usos en medicina humana, en particular en dermatología, y en el campo cosmético.

De este modo, la presente invención se refiere a composiciones cosméticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula general (I) a continuación:

R3 R4

en la que:

R1, R2, R3 y R4, que pueden ser idénticos o diferentes, representan:

- un hidrógeno,

- un radical alquilo de C1-C4,

- un hidroximetilo, un hidroxietilo,

- un (alcoxi Ci-C4)carbonilo,

- un alcoxi de C1-C4,

- un hidroxilo, o

R1 y R2 están enlazados entre sí y forman un anillo de carbonos que contiene 5 ó 6 átomos de carbono, con el átomo de carbono al que están unidos, y R3 y R4, que pueden ser idénticos o diferentes, representan:

- un hidrógeno,

- un radical alquilo de Ci-C4, o

R1 y R4 están enlazados entre sí y forman una cadena -(ChÍ2)2- o -(CH2)3-, y R2 y R3, que pueden ser idénticos o diferentes, representan:

- un hidrógeno,

- un radical alquilo de CrC4,

X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.

Y representa un hidrógeno, un átomo de cloro o un átomo de flúor.

m puede tener el valor de 1 ó 2, y n puede tener el valor de 0 ó 1, y cuando n = 0, entonces m = 1 ó 2, y cuando n = 1, entonces m = 1,

y también las sales de los compuestos de fórmula general (I), y las formas enantiómeras de los mismos.

Entre las sales de los compuestos de fórmula general (I) con una base farmacéuticamente aceptable, se puede hacer mención preferiblemente a las sales con una base orgánica o con una base inorgánica.

Las bases inorgánicas adecuadas son, por ejemplo, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de calcio.

Las bases orgánicas adecuadas son, por ejemplo, morfolina, piperazina o lisina.

Los compuestos de fórmula general (I) pueden también existir en forma de hidratos o de solvatos.

Los disolventes que son adecuados para formar solvatos son, por ejemplo, alcoholes tales como etanol o isopropanol.

Según la presente invención, la expresión "alquilo de Ci-C4" representa una cadena a base de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.

Según la presente invención, la expresión "(alcoxi Ci-C4)carbonilo" representa un radical carboxilo sustituido con un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.

Según la presente invención, la expresión "alcoxi de C1-C4" representa un átomo de oxígeno sustituido con una cadena a base de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.

Según la presente Invención, los compuestos de fórmula general (I) que son particularmente preferidos son aquellos para los cuales:

- R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo de C1-C4 o un radical hidroximetilo,

- R2 representa un hidrógeno,

- R3 representa un hidrógeno,

- R4 representa un hidrógeno,

- X representa un átomo de oxígeno,

- Y representa un hidrógeno o un átomo de flúor,

- m = 1 y n = 1,

y también las sales de estos compuestos de fórmula general (I), y las formas enantiómeras de los mismos.

Entre los compuestos de fórmula (I) que caen en el contexto de la presente invención, se puede hacer mención en particular a los siguientes:

1: 4-(tetrahldroplran-4-¡l)benceno-1,3-diol

2: 4-(tetrahidrotiopiran-4-¡l)benceno-1,3-diol

3: 4-(cis-2,6-d¡metiltetrah¡drop¡ran-4-¡l)benceno-1,3-diol

4: trans-4-(2-metlltetrahldrop¡ran-4-¡l)benceno-1,3-diol

5: cls-4-(2-met¡ltetrah¡drop¡ran-4-ll)benceno-1,3-diol

6: trans-4-(2-etiltetrah¡drop¡ran-4-ll)benceno-1,3-diol

7: cis-4-(2-et¡ltetrahidropiran-4-¡l)benceno-1,3-diol

8: trans-4-(2-hidroximetiltetrahidropiran-4-il)-benceno-1,3-diol

9: 4-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4-il)benceno-1,3-diol

10: 4-(tetrahidrofuran-3-il)benceno-1,3-diol

11: 4-(tetrahidrotiofen-3-il)benceno-1,3-diol

12: 4-(6-oxaespiro[4.5]dec-9-il)benceno-1,3-diol

13: 4-cloro-6-(tetrahidropiran-4-il)benceno-1,3-diol

14: 4-fluoro-6-(tetrahidropiran-4-il)benceno-1,3-diol

15: 4-(2,2-dietiltetrahidropiran-4-il)benceno-1,3-diol

16: 4-(tetrahidropiran-3-il)benceno-1,3-diol

17: trans-4-(5-hidroximetiltetrahidrofuran-3-il)-benceno-1,3-diol

18: cis-4-(5-hidroximetiltetrahidrofuran-3-il)benceno-1,3-diol

19: trans-4-fluoro-6-(5-hidroximetiltetrahidrofuran-3-il)benceno-1,3-diol

20: cis-4-fluoro-6-(5-hidroximetiltetrahidrofuran-3-il)benceno-1,3-diol

1. Composición cosmética que comprende, en un vehículo cosméticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula general (I) a continuación:

en la que:

R1, R2, R3 y R4, que pueden ser idénticos o diferentes, representan:

- un hidrógeno,

- un radical alquilo de C1-C4,

- un hidroxlmetllo, un hldroxletllo,

- un (alcoxl Ci-C4)carbon¡lo,

- un alcoxi de C1-C4,

- un hidroxilo, o

R1 y R2 están enlazados entre sí y forman un anillo de carbonos que contiene 5 ó 6 átomos de carbono, con el átomo de carbono al que están unidos, y R3 y R4, que pueden ser Idénticos o diferentes, representan:

- un hidrógeno,

- un radical alquilo de C1-C4,

R1 y R4 están enlazados entre sí y forman una cadena -(CH2)2- o -(CH2)3-, y R2 y R3, que pueden ser idénticos o diferentes, representan:

- un hidrógeno,

- un radical alquilo de C1-C4,

X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,

Y representa un hidrógeno, un átomo de cloro o un átomo de flúor,

m puede tener el valor 1 ó 2, y n puede tener el valor 0 ó 1, y cuando n = 0, entonces m = 1 ó 2, y cuando n = 1, entonces m = 1,

y también las sales de los compuestos de fórmula general (I), y las formas enantiómeras de los mismos.

2. Composición cosmética según la reivindicación 1, caracterizada por que el compuesto de fórmula general (I) está en forma de una sal formada con una base escogida de bases orgánicas y bases inorgánicas.

3. Composición cosmética según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada por que el compuesto de fórmula general (I) está en forma de un hidrato o de un solvato.

4. Composición cosmética según una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto de fórmula general (I) se caracteriza por que:

- R1 representa un hidrógeno, un radical alquilo de C1-C4 o un radical hidroximetllo,

R3 R4

o

- R2 representa un hidrógeno,

- R3 representa un hidrógeno,

- R4 representa un hidrógeno,

- X representa un átomo de oxígeno,

- Y representa un hidrógeno o un átomo de flúor,

- m = 1 y n = 1,

y también las sales de estos compuestos, y las formas enantiómeras de los mismos.

5. Composición cosmética según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que el compuesto de fórmula general (I) se escoge del grupo constituido por:

1: 4-(tetrahidropiran-4-il)benceno-1,3-diol

2: 4-(tetrahidrotiopiran-4-il)benceno-1,3-diol

3: 4-(cis-2,6-dimetiltetrahidropiran-4-il)benceno-1,3-diol

4: trans-4-(2-metiltetrahidropiran-4-il)benceno-1,3-diol

5: cis-4-(2-metiltetrahidropiran-4-il)benceno-1,3-diol

6: trans-4-(2-etiltetrahidropiran-4-il)benceno-1,3-diol

7: cis-4-(2-etiltetrahidropiran-4-il)benceno-1,3-diol

8: trans-4-(2-hidroximetiltetrahidropiran-4-il)-benceno-1,3-diol

9: 4-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidropiran-4-il)benceno-1,3-diol

10: 4-(tetrahidrofuran-3-il)benceno-1,3-diol

11: 4-(tetrahidrotiofen-3-il)benceno-1,3-diol

12: 4-(6-oxaespiro[4.5]dec-9-il)benceno-1,3-diol

13: 4-cloro-6-(tetrahidropiran-4-il)benceno-1,3-diol

14: 4-fluoro-6-(tetrahidropiran-4-il)benceno-1,3-diol

15: 4-(2,2-dietiltetrahidropiran-4-il)benceno-1,3-diol

16: 4-(tetrahidropiran-3-il)benceno-1,3-diol

17: trans-4-(5-hidroximetiltetrahidrofuran-3-il)-benceno-1,3-diol

18: cis-4-(5-hidroximetiltetrahidrofuran-3-il)benceno-1,3-diol

19: trans-4-fluoro-6-(5-hidroximetiltetrahidrofuran-3-il)benceno-1,3-diol

20: cis-4-fluoro-6-(5-hidroximetiltetrahidrofuran-3-il)benceno-1,3-diol

21: trans-4-fluoro-6-(2-hidroximetiltetrahidropiran-4-il)benceno-1,3-diol

22: cis-4-fluoro-6-(2-hidroximetiltetrahidropiran-4-il)benceno-1,3-diol

23: cis-4-(8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benceno-1,3-diol

24: trans-4-(8-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benceno-1,3-diol, o

25: 4-fluoro-6-(tetrahidrothiopiran-4-il)benceno-1,3-diol