Composiciones para la administración de liberación controlada de péptidos.

Una composición farmacéutica polimérica líquida para la liberación controlada de un polipéptido terapéutico,

que comprende:

(a) un polímero biodegradable, insoluble en agua, farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en un poliláctido, poliglicólido, policaprolactona, polidioxanona, policarbonato, polihidroxibutirato, oxalato de polialquileno, polianhídrido, poliamida, poliesteramida, poliuretano, poliacetal, poliortocarbonato, polifosfaceno, polihidroxivalerato, succinato de polialquileno y poliortoéster y copolímeros, copolímeros de bloque, copolímeros ramificados, terpolímeros y combinaciones y mezclas de los mismos.

(b) un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable que solubiliza el polímero biodegradable; y

(c) un polipéptido terapéutico conjugado con uno o más restos lipófilos, y/o conjugado con uno o más restos anfifílicos,

en donde la composición está en la forma de un líquido viscoso inyectable y es capaz de formar un implante de liberación controlada por disipación o dispersión del disolvente orgánico dentro del cuerpo de un sujeto; y en donde la composición tiene una mayor estabilidad in vitro y una liberación de explosión inicial más baja que la composición tendría si el polipéptido terapéutico no estuviera conjugado con los restos lipofílicos y/o restos anfifílicos.

Composiciones para la administración de liberación controlada de péptidos Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención

Esta invención se refiere al campo de la administración de liberación controlada de péptidos terapéuticos y a composiciones y métodos útiles para la administración de liberación controlada de péptidos terapéuticos covalentemente modificados con una o más moléculas lipófilas o anfifílicas.

2. Descripción de la técnica relacionada

Los péptidos, denominado alternativamente como oligopéptidos, polipéptidos y proteínas, han sido ampliamente utilizados como agentes terapéuticos. Los péptidos pueden ser convenientemente producidos por tecnología de ADN recombinante o pueden sintetizarse por tecnología de síntesis peptídica bien establecida. Sin embargo, muchos péptidos son susceptibles a la degradación enzimática y tienen una semivida de circulación muy corta in vivo. Por lo tanto, la mayoría de los medicamentos peptídicos se han administrado mediante inyección, por lo general varias veces al día. Sería muy beneficioso si dichos péptidos pudieran ser administrados de una manera controlada durante períodos prolongados de tiempo para mejorar la seguridad, eficacia y cumplimiento del paciente.

Los polímeros biodegradables se han utilizado para la liberación sostenida de péptidos terapéuticos. El péptido se incorpora generalmente en la composición polimérica y se conforma en las formas deseadas tales como varillas, obleas y micropartículas fuera del cuerpo. Estas composiciones sólidas pueden entonces ser insertadas en el cuerpo a través de una incisión o inyección. Alternativamente y preferiblemente, algunas de las composiciones poliméricas se pueden inyectar en el cuerpo como una composición polimérica líquida para formar un implante in situ. Composiciones poliméricas líquidas inyectables biodegradables para la formación de implantes para la administración de fármacos in situ de forma controlada se describen en la literatura de patentes. Las siguientes referencias se consideran que son representativas en este ámbito: Documentos de patente de Estados Unidos N° 6.565.874; 6.528.8; RE37.95; 6.461.631; 6.395.293; 6.355.657; 6.261.583; 6.143.314; 5.99.194; 5.945.115; 5.792.469; 5.78.44; 5.759.563; 5.744.153; 5.739.176; 5.736.152; 5.733.95; 5.72.716; 5.681.873; 5.599.552; 5.487.897; 5.34.849; 5.324.519; 5.278.22; 5.278.21; y 4.938.763. Como se describe en las mismas, un agente bioactivo se disuelve o dispersa en una solución de polímero biodegradable en un disolvente orgánico biocompatible para proporcionar una composición líquida. Cuando se inyecta la composición líquida en el cuerpo, el disolvente se disipa en el entorno acuoso circundante y el polímero precipita para formar un depósito sólido o de gel a partir del cual se libera el agente bioactivo durante un largo período de tiempo a medida que el polímero se degrada. El uso de tal sistema de administración se ejemplifica en la administración del acetato de leuprolida para tratar el cáncer de próstata avanzado (Eligard). A pesar de cierto éxito, dichos métodos no han sido totalmente satisfactorios para un gran número de péptidos que se podrían administrar de manera eficaz por medio de un enfoque de este tipo.

Para muchos péptidos terapéuticos, se han observado acilación y/o degradación de los péptidos encapsulados en microesferas de poli (DL-lactida-co-glicolida) durante el proceso de administración [por ejemplo, Na DH, Youn YS, Lee SD, Son MO, Kim WA, DeLuca PP, Lee K C. J Control Release. 23; 92 (3): 291-9], Los grupos funcionales nucleófilos de los péptidos no sólo pueden reaccionar con el polímero biodegradable, sino que también pueden catalizar la degradación del polímero biodegradable. También se encontró que la acilación y/o degradación pueden ocurrir mucho más rápido en una solución del polímero que en el estado sólido. Por ejemplo, cuando el acetato de octreotida se mezcló con 5/5 poli (DL-lactida-co-glicolida) en solución de NMP que tiene un grupo terminal carboxl, más del 8% de la octreotida se aciló y/o degradó en 24 horas. La ¡nteracclón/reacclón entre el péptido y el polímero o sus productos de degradación puede producirse durante la formulación, almacenamiento y administración. Por lo tanto, con el fin de mantener la estabilidad de las formulaciones, el péptido se suministra típicamente en una jeringa separada mientras que el resto de los componentes se embalan en otra jeringa. Los contenidos de las jeringas se mezclan justo antes de su uso. Sin embargo, debido a la naturaleza viscosa de las formulaciones poliméricas, a menudo es difícil mezclar los contenidos de las dos jeringas separadas para los usuarios finales. La uniformidad de las formulaciones preparadas por el usuario final puede variar significativamente, también puede ocurrir contaminación y, por tanto, la calidad del tratamiento puede verse comprometida de manera significativa. Además, la formación in situ del Implante sólido de la formulación polimérica líquida Inyectable es un proceso lento. Normalmente, el proceso de dlfuslón/disipación del disolvente puede tardar unas horas hasta varios días o Incluso más tiempo, dependiendo del disolvente utilizado. Durante este período, la presencia de disolvente orgánico podría promover la interacción/reacclón entre el péptido y el polímero o sus productos de degradación.

Además, durante la formación del Implante, la tasa de difusión del péptido desde la composición polimérica coagulante puede ser mucho más rápida que la tasa de liberación que se produce desde el implante sólido formado posteriormente. Esta "explosión" Inicial de liberación de péptido durante la formación del implante puede originar la pérdida o liberación de una gran cantidad de los péptidos terapéuticos. SI el péptido es particularmente tóxico o tiene

un margen terapéutico estrecho, esta liberación inicial o explosión es probable que conduzca a efectos secundarios tóxicos y puede dañar los tejidos adyacentes. Por lo tanto, el proceso de formación lenta de implante sólido y la inestabilidad de los agentes bioactivos y/o excipientes representan un reto muy significativo en la utilización de este tipo de formulaciones para la administración de liberación sostenida de péptidos terapéuticos.

La modificación covalente de los péptidos con moléculas lipófilas, tales como los ácidos grasos, ha sido descrita como mejoradora de la eficacia terapéutica mediante el aumento de la semivida de circulación in vivo mediante la unión a la albúmina. [Documentos de patente europea EP78179-A2, EP699686-A2, documento de patente de Estados Unidos N° 6.268.343, Knudsen LB, Nielsen PF, Huusfeldt PO, Johansen NL, Madsen K, Pedersen FZ, Thogersen H, Wilken M, Agerso H. Potent derivatives of glucagón-like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administraron. J Med Chem. 2, 43 (9): 1664-9; Kurtzhals P, Plavelund S, Jonassen I, Kiehr B, Larsen UD, Ribel U, Markussen J. Albumin binding of insulins acilated with fatty acids: characterization of the ligand-protein interaction and correlation between binding affinity and timing of the insulin effect in vivo. Biochem J. 1995; 312 (3): 725-31, y referencias allí citadas]. Aunque los péptidos modificados lipofílicamente mostraron una acción prolongada in vivo en comparación con los péptidos nativos, el tiempo de residencia en plasma de los péptidos modificados está limitado por su afinidad de unión a la albúmina. Un ejemplo exitoso es una insulina acilada (Detemir) que tiene una semivida de circulación de 1,2 ± 1,2 horas. [Plavelund S, Plum A, Ribel U, Jonassen I, Vlund A, Markussen J y Kurtzhals P, Pharmaceutical Research, 24; 21 (8), 1498-154], Este producto ha sido aprobado como inyectable para tratar a pacientes con diabetes de tipo I. Sin embargo, todavía se necesita administrarlo a los pacientes todos los días. Por lo tanto, hay una gran necesidad de una composición estable en la que la tasa de administración de ciertos péptidos pueda ser controlada más fácilmente, especialmente para un péptido que requiere la liberación sostenida durante un largo período de tiempo.

En el documento de patente internacional WO 2/98446, se describen conjugados de fármaco-oligómero, en donde el fármaco está unido covalentemente a restos de polialquilenglicol.

El documento de patente de Estados Unidos US 22/12942 describe, entre otros, polipéptidos unidos covalentemente a moléculas vehículo que incluyen el polietilenglicol.

El documento de patente internacional WO 2/65985 describe péptidos de insulina que están conjugados a uno o más restos para modificar la lipofilicidad de la insulina.

Compendio de la invención

Se ha encontrado... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica polimérica líquida para la liberación controlada de un polipéptido terapéutico, que comprende:

(a) un polímero biodegradable, ¡nsoluble en agua, farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en un poliláctldo, pollglicólido, policaprolactona, polldloxanona, policarbonato, polihidroxibutirato, oxalato de polialquileno, polianhídrido, poliamida, pollesteramlda, polluretano, poliacetal, pollortocarbonato, pollfosfaceno, polihidroxlvalerato, succinato de polialquileno y pollortoéster y copolímeros, copolímeros de bloque, copolímeros ramificados, terpolímeros y combinaciones y mezclas de los mismos.

(b) un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable que solublllza el polímero biodegradable; y

(c) un polipéptido terapéutico conjugado con uno o más restos lipófilos, y/o conjugado con uno o más restos anfi tilicos,

en donde la composición está en la forma de un líquido viscoso inyectable y es capaz de formar un Implante de liberación controlada por disipación o dispersión del disolvente orgánico dentro del cuerpo de un sujeto; y en donde la composición tiene una mayor estabilidad ¡n vitro y una liberación de explosión inicial más baja que la composición tendría si el polipéptido terapéutico no estuviera conjugado con los restos llpofílicos y/o restos anfifílicos.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde el polipéptido y el resto o restos lipófilos y/o el polipéptido y el resto o restos anfifílicos están conjugados de forma covalente.

3. La composición de la reivindicación 2, en donde el polipéptido y el resto o restos lipofílicos y/o el polipéptido y el resto o restos anfifílicos están conjugados de forma covalente por medio de un espaciador, un puente o un grupo de enlace.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el polipéptido se selecciona del grupo que consiste en oxltoclna, vasopreslna, hormona adrenocortlcotróplca (ACTH), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), prolactina, hormonas tales como la hormona luteinizante, hormona liberadora de la hormona lutelnlzante (LHRH), agonistas de LFIRH, antagonistas de LHRH, hormonas de crecimiento, factor de liberación de la hormona de crecimiento, Insulina, eritropoyetina, somatostatina, glucagón, interleuquina, interferón-alfa, interferón-beta, interferón-gamma, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encefalinas, endorfinas, angiotensinas, hormona liberadora de la tlrotroplna (TRH), factor de necrosis tumoral (TNF), hormona paratiroidea (PTH), factor de crecimiento del nervio (NGF), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM- CSF), factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), heparinasa, factor de crecimiento endotelial vascular (VEG-F), proteína morfogénlca ósea (BMP), hANP, péptido similar al glucagón (GLP-1), exenatida, péptido YY (PYY), grelina, renina, bradiquinina, bacitracinas, polimixinas, colistinas, tirocidina, gramicidinas, ciclosporinas, enzimas, citoquinas, anticuerpos, vacunas, antibióticos, glicoproteínas, hormona estimuladora del folículo, kiotorfina, tuftsina, timopoyetina, timosina, timoestimulina, factor tímico humoral, factor tímico del suero, factores estimulantes de colonias, motilina, bombesina, dinorfina, neurotensina, ceruleína, uroquinasa, calicreína, análogos y antagonistas de la sustancia P, angiotensina II, factores de coagulación de la sangre Vil y IX, lisozima, gramicidinas, hormona estimulante de los melanocitos, hormona liberadora de la hormona tiroidea, hormona estimulante del tiroides, pancreozimina, colecistoquinina, lactógeno placentario humano, gonadotropina coriónica humana, péptido estimulante de la síntesis de proteínas, péptido inhibidor gástrico, péptido intestinal vasoactivo, y factor de crecimiento derivado de las plaquetas.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el polipéptido se selecciona del grupo que consiste en ACTH, glucagón, somatotropina, timosina, hormona de la pigmentación, somatomedina, gonadotropina coriónica, factor de liberación hipotalámico, hormonas antidiuréticas, hormona estimulante del tiroides, bifalina y prolactlna.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el polipéptido se selecciona del grupo que consiste en doxorrubicina, rapamicina, naltrexona, factor de crecimiento epidérmico (EGF), agonista de LHRH, antagonista de LHRH, hormona de crecimiento, factor de liberación de la hormona de crecimiento, octreotida, interferón alfa, ¡nterferón beta, ¡nterferón gamma, calcitonina, hormona paratlroidea (PTH), péptido similar al glucagón (GLP-1), y péptido YY (PYY).

7. La composición de la reivindicación 4, en donde el polipéptido es el péptido similar al glucagón (GLP-1).

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el polipéptido es la exendlna.

9. La composición de la reivindicación 6, en donde el polipéptido es la octreotida.

1. La composición de la reivindicación 4, en donde el polipéptido es la insulina.

11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en donde el resto lipófilo y/o la parte lipófila del

resto anfifílico se selecciona del grupo que consiste en alquilo C3-39, alquenilo C3.39, alcadienilo C3-39, tocoferol y compuestos esteroídicos.

12. La composición de la reivindicación 11, en donde cada uno del alquilo C3-39, alquenilo C3-39, y alcadienilo C3- 39 es (i) de cadena lineal o ramificada, e (ii) saturado, monoinsaturado o diinsaturado.

13. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el resto lipófilo es un lípido.

14. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la parte hidrófila del resto anfifílico

se selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol, polivinilpirrolidona, y azúcares.

15. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el polímero biodegradable se selecciona del grupo que consiste en un ácido poliláctico y un ácido poliglicólico, y copolímeros de los mismos.

16. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en N-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina, benzoato de bencilo, alcohol bencílico, lactato de etilo, triacetato de glicerilo, un áster del ácido cítrico, polietilenglicol, alcoxipolietileno, acetato de polietilenglicol, o cualquier combinación de los mismos.

17. Un método para formar la composición farmacéutica polimérica líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende las etapas de:

(a) disolver un polímero biodegradable, farmacéuticamente aceptable, insoluble en agua, según la reivindicación 1 en un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable para formar una solución de polímero; y

(b) mezclar la solución de polímero con una cantidad eficaz de un polipéptido terapéutico conjugado con uno o más restos lipófilos y/o con una cantidad eficaz de un polipéptido terapéutico conjugado con uno o más restos anfifílicos para formar una composición farmacéutica.