Composiciones de topiramato y métodos para su uso.

Composición que comprende topiramato, o una sal del mismo, y un compuesto de fórmula I:

**Fórmula**

en la que:

n es 4, 5 ó 6;

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno, independientemente, -O- o un grupo -O-(alquilen C2-C6)- SO3

-, en el que al menos uno de R1 y R2 es independientemente un grupo -O-(alquilen C2-C6)-SO3 -; y

S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno, independientemente, H o un catión farmacéuticamente aceptable; y

en la que la composición es adecuada para administración por inyección a un paciente.

Composiciones de topiramato y métodos para su uso Solicitudíes) relacionadafsl

Este documento de patente reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud estadounidense con número de serie 6/844.875, presentada el 15 de septiembre de 26.

Declaración de apoyo del gobierno

El gobierno de los EE.UU. financió el trabajo relacionado con este documento de patente (subvención de los NIH NS-1638-26). El gobierno puede tener ciertos derechos en este documento de patente.

Antecedentes

El topiramato (sulfamato de 2,3:4,5-di--isopropiliden-p-D-fructopiranosa) es un compuesto bien conocido que es un fármaco anticonvulsivo usado para tratar epilepsia tanto en niños como adultos. También está aprobado para el tratamiento de migrañas. Sin embargo, aunque están disponibles formulaciones orales de topiramato, se necesitan formulaciones de topiramato inyectables (por ejemplo, intravenosas (i.v.) o intramusculares (i.m.)).

Hay también una necesidad de composiciones y métodos para proporcionar neuroprotección y para tratar convulsiones neonatales.

El documento WO 26/943 da a conocer formulaciones de liberación sostenida de topiramato. El documento WO 25/53612 da a conocer formulaciones micelares inversas para la administración de topiramato.

Sumario de determinadas realizaciones de la invención

Tal como se describe en el presente documento, se han desarrollado composiciones adecuadas para administración por inyección que incluyen topiramato y una ciclodextrina. Estas composiciones inyectables son útiles, por ejemplo, para tratar poblaciones de pacientes para los que las composiciones orales de topiramato no son apropiadas. Por ejemplo, las composiciones orales de topiramato pueden no ser apropiadas porque un paciente puede ser demasiado joven, no puede tragar, está sometiéndose a cirugía Gl, está incapacitado o tiene un trastorno que bloquea la absorción. Además, las composiciones inyectables de topiramato serían útiles para tratar estados en los que los pacientes necesitan lograr rápidamente una concentración aumentada de topiramato. Estas composiciones inyectables también proporcionan una dosificación más controlada que las composiciones orales.

Por consiguiente, determinadas realizaciones de la presente invención proporcionan composiciones que comprenden topiramato, o una sal del mismo, y compuesto de fórmula I:

en la que: n es 4, 5 ó 6;

R-i, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Rs y Rg son cada uno, independientemente, -O- o un grupo --(alquilen C2-C6)-S3', en el que al menos uno de R1 y R2 es independientemente un grupo --(alquilen C2-C6)-S3'; y

Si, S2, S3, S4, Ss, S6, S7, S8 y S9 son cada uno, independientemente, H o un catión farmacéuticamente aceptable; y en la que la composición es adecuada para administración por inyección a un paciente.

Determinadas realizaciones de la presente invención proporcionan composiciones preparadas combinando topiramato, o una sal del mismo, y un compuesto de fórmula I:

S4R4

I

en la que: n es 4, 5 ó 6;

R-i, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs y R9 son cada uno, independientemente, -O- o un grupo --(alquilen C2-C6)-S3', en el que al menos uno de R1 y R2 es independientemente un grupo --(C2-C6)-S3"; y

Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno, independientemente, H o un catión farmacéuticamente aceptable; y en la que la composición es adecuada para administración por inyección a un paciente.

En algunas realizaciones de la invención, al menos uno de R-i y R2 es independientemente un grupo --(alquilen C2-C6)-S3' que es un grupo --(CH2)mS3', en el que m es de 2 a 6.

En algunas realizaciones de la invención, el catión farmacéuticamente aceptable es de H, un metal alcalino, un metal alcalinotérreo, un ion amonio o un catión de amina.

Determinadas realizaciones de la presente invención proporcionan composiciones que comprenden topiramato, o una sal del mismo, y una ciclodextrina tal como un compuesto de fórmula III:

m

en la que R=(H)2i-x o (-(CH2)4-S3Na)x, y x=6,-7,1.

Determinadas realizaciones de la presente invención proporcionan composiciones preparadas combinando topiramato, o una sal del mismo, y una ciclodextrina tal como un compuesto de fórmula III:

m

en la que R=(H)2i-x o (-(CH2)4-S3Na)x, y x=6,-7,1.

En algunas realizaciones de la Invención, la composición de la invención comprende además un agente terapéutico adicional.

En algunas realizaciones de la invención, la composición comprende además un portador farmacéuticamente aceptable adicional.

La composición es adecuada para administración por inyección a un paciente. En algunas realizaciones de la invención, la composición es adecuada para administración intravenosa o intramuscular a un paciente.

Determinadas realizaciones de la presente invención proporcionan composiciones para su uso en métodos para administrar topiramato a un paciente, que comprenden administrar una composición de la invención al paciente. En algunas realizaciones de la invención, el paciente es un paciente que necesita tratamiento con topiramato. En algunas realizaciones de la invención, la composición se administra por vía intravenosa al paciente.

Determinadas realizaciones de la presente invención proporcionan composiciones para su uso en métodos para tratar a un paciente que tiene o corre el riesgo de desarrollar un estado susceptible de tratamiento con topiramato que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición de la invención (por ejemplo, por vía intravenosa) al paciente para tratar el estado.

En algunas realizaciones de la invención, el estado se selecciona de epilepsia, estado epiléptico, estado epiléptico que no responde al tratamiento, ludopatía, migrañas, drogodependencia, alcoholismo, dependencia de cocaína, dependencia de nicotina, síndrome metabólico X, diabetes mellitus, tipo 2, vómitos, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia social generalizada que no responde al tratamiento, síndrome de Tourette, discinesia inducida por levodopa en enfermedad de Parkinson, POS que no responde al tratamiento, síndrome de Prader-Willi, esclerosis múltiple, síndrome de Lennox-Gastaut, trastorno bipolar, obesidad, trastorno de estrés postraumático, cefaleas en racimos, cefaleas intensas y estados provocados por exposición a agentes neurotóxicos de guerra química tales como gas sarín.

Determinadas realizaciones de la presente invención proporcionan composiciones para su uso en métodos para proporcionar neuroprotección en un paciente, que comprenden administrar una cantidad eficaz de una composición de la invención ('por ejemplo, por vía intravenosa) al paciente. En algunas realizaciones de la invención, la neuroprotección es necesaria durante una cirugía.

Determinadas realizaciones de la presente invención proporcionan una composición para su uso en métodos para tratar anoxia en un paciente, que comprenden administrar una cantidad eficaz de una composición de la invención (por ejemplo, por vía intravenosa) al paciente.

Determinadas realizaciones de la presente invención proporcionan composiciones para su uso en métodos para tratar convulsiones en un paciente, que comprenden administrar una cantidad eficaz de una composición de la invención (por ejemplo, por vía intravenosa) al paciente.

Determinadas realizaciones de la presente invención proporcionan composiciones para su uso en métodos para la carga en un paciente para lograr una concentración de topiramato eficaz, que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición de la invención (por ejemplo, por vía intravenosa) al paciente.

En algunas realizaciones de la invención, la terapia con topiramato oral para el paciente se ha interrumpido.

En algunas realizaciones de la invención, el paciente es un paciente neonatal. En algunas realizaciones de la invención, el paciente es un paciente pediátrico. En algunas realizaciones de la invención, el paciente es un paciente adulto. En algunas realizaciones de la invención, el paciente es un paciente geriátrico.

Determinadas realizaciones de la presente invención proporcionan composiciones de la invención para su uso en diagnóstico o tratamiento médico. Determinadas realizaciones de la presente invención proporcionan el uso del topiramato, o una sal del mismo, y un compuesto de fórmula I:

S4R4

I

en la que: n es 4, 5 o 6;

R-i, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs y R9 son cada uno, independientemente, -O- o un grupo --(alquilen C2-C6)-S3", en el que al menos uno de R1 y R2 es independientemente un grupo --(alquilen C2-C6)-S3'; y

S-i, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y Sg son cada uno, independientemente, un... [Seguir leyendo]

Composición que comprende topiramato, o una sal del mismo, y un compuesto de fórmula I:

en la que: n es 4, 5 ó 6;

R-i, R2, R3i R4i Rs, Re, R7, Rs y R9 son cada uno, Independientemente, -O- o un grupo --(alqu¡len C2-Ce)- SO3', en el que al menos uno de R-i y R2 es independientemente un grupo --(alquilen C2-C6)-S3'; y

S-i, S2, S3, S4, S5, Se, S7, S8 y Sg son cada uno, independientemente, H o un catión farmacéuticamente aceptable; y

en la que la composición es adecuada para administración por inyección a un paciente.

Composición según la reivindicación 1, en la que al menos uno de R1 y R2 es independientemente un grupo --(alquilen C2-C6)-S3' que es un grupo --(CH2)mS3', en el que m es de 2 a 6, y el catión farmacéuticamente aceptable es de H, un metal alcalino, un metal alcalinotérreo, un ion amonio o un catión de amina.

Composición según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula III:

en la que R=(H)2i.x o (-(CH2)4-S3Na)x, en el que x = 6,-7,1.

Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la composición comprende además un agente terapéutico adicional y/o un portador farmacéuticamente aceptable.

Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el topiramato está presente en la composición a una concentración de 5-1 mg/ml, y/o en la que el compuesto de fórmula I está presente en la composición a una concentración de 1-7 mg/ml.

Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el topiramato está presente en la composición a una concentración de 5-5 mg/ml.

Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el topiramato está presente en la composición a una concentración de 1-2 mg/ml.

Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la composición es adecuada para administración intravenosa a un paciente.

Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para administrar topiramato a un paciente.

11.

12.

13.

Cantidad eficaz de la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en el tratamiento de un paciente que tiene o corre el riesgo de desarrollar un estado susceptible de tratamiento con topiramato, en la que la composición se administra por vía intravenosa al paciente para tratar el estado, y en la que el estado se selecciona de epilepsia, estado epiléptico, estado epiléptico que no responde al tratamiento, ludopatía, migrañas, drogodependencia, alcoholismo; dependencia de cocaína, dependencia de nicotina, síndrome metabólico X; diabetes mellitus, tipo 2, vómitos, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia social generalizada que no responde al tratamiento, síndrome de Tourette, discinesia inducida por levodopa en enfermedad de Parkinson, POS que no responde al tratamiento, síndrome de Prader-Willi, esclerosis múltiple, síndrome de Lennox-Gastaut, trastorno bipolar, obesidad, trastorno de estrés postraumático, cefaleas en racimos, cefaleas intensas y estados provocados por exposición a un agente neurotóxico de guerra química.

Cantidad eficaz de la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en proporcionar neuroprotección en un paciente, en la que la composición se administra por vía intravenosa al paciente.

Cantidad eficaz de la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso según la reivindicación 11, en la que la neuroprotección se necesita durante una cirugía.

Cantidad eficaz de la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en el tratamiento de anoxia en un paciente, para su uso en el tratamiento de convulsiones en un paciente, para su uso en el tratamiento de un accidente cerebrovascular en un paciente y/o para su uso en la carga de un paciente para lograr una concentración de topiramato eficaz, en la que la composición se administra por vía intravenosa al paciente.

14. Cantidad eficaz de la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso según la reivindicación 13, en la carga de un paciente para lograr una concentración de topiramato eficaz, en la que la terapia con topiramato oral para el paciente se ha interrumpido.

15. Cantidad eficaz de la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9-14, en la que el paciente es un paciente neonatal, un paciente pediátrico, un paciente adulto y/o un paciente geriátrico.

16. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en diagnóstico o tratamiento

médico.