Composición.

Una composición que comprende partículas de polímero y un soporte,

en donde las partículas de polímero son una mezcla de al menos un primer polímero y un segundo polímero, en donde el primer polímero es al menos parcialmente soluble o dispersable en el soporte, en donde la cantidad del primer polímero presente en las partículas de polímero es desde el 1 al 20% en peso y la proporción de polímero respecto al soporte es desde 4:1 a 1:4, y en donde las partículas de polímero son un mezcla de un primer polímero junto con un segundo polímero donde la mezcla de los dos polímeros tiene una temperatura de transición vítrea menor que la temperatura de transición vítrea del segundo tipo de polímero por sí solo, y en donde las partículas de polímero se pueden unir mediante uno o más de fusión, adhesión, cohesión o entrelazamiento del polímero y/o las partículas para formar un andamiaje de partículas de polímero, y en donde la composición es administrable a un ser humano o animal no humano.

Composición

La presente invención se refiere a composiciones y métodos para producir andamiajes de tejidos.

Los andamiajes de tejidos, o matrices, preferiblemente tienen las propiedades estructurales y funcionales necesarias para permitir que se usen para sustituir o reparar componentes dañados, que faltan o que funcionan mal, tal como tejidos, en seres humanos o animales no humanos. Un andamiaje de tejido puede estar hecho de materiales naturales o sintéticos, o una combinación de estos. El andamiaje puede ayudar y/o dirigir el crecimiento de células que migran desde el tejido circundante o de células sembradas en el andamiaje, proporcionando un sustrato para la unión, proliferación, diferenciación y migración de células. Los andamiajes también pueden actuar como un conducto para, o una barrera para, el paso de material a través de un área donde están localizados. Los andamiajes también pueden servir como un depósito de materiales útiles, tal como factores de crecimiento y otros agentes útiles para la regeneración de tejidos. Los andamiajes de tejidos se pueden usar in vivo o in vitro.

Típicamente los andamiajes de tejido se forman in vitro. Para que un andamiaje producido in vitro se pueda usar in vivo se debe implantar en un paciente, esto normalmente se hace usando un procedimiento de cirugía ¡nvasora. El procedimiento requiere que se haga una incisión en un tejido que es lo suficientemente grande para permitir la inserción del andamiaje prefabricado. Para realizar este método el cirujano debe conocer el tamaño y la forma del volumen que se va a rellenar con el andamiaje antes de la implantación.

El artículo "Controlled release of an osteogenic peptide from injectable biodegradable polymeric composites" por Ellzabeth L. Hedberg et al. (Journal of Controlled Release, 84 (22) 137-15) describe un composición que comprende micropartículas de mezcla de poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico)/poli(etilenglicol) (PLGA/PEG), cargadas con el péptldo osteogénico TP58, y una fase polimérica (poli(fumarato de propileno) (PPF) entrecruzado con poll(fumarato de propileno)-diacrilato (PPF-DA)) para la fabricación de andamiajes compuestos para fomentar el crecimiento del hueso hacia dentro y permitir una liberación controlada de TP58 cuando se implanta en un sitio ortopédico defectuoso. Los compuestos de PPF resultantes se pueden inyectar directamente y curar in situ con intervención quirúrgica mínima.

El fin de la presente invención es proporcionar una composición soporte que se pueda administrar sin la necesidad de cirugía ¡nvasora.

Según un primer aspecto, la invención proporciona una composición según la reivindicación 1 en el presente documento.

Preferiblemente, la composición es administrable a un ser humano o animal no humano antes de la unión de las partículas de polímero para formar un andamiaje de partículas de polímero.

La unión de las partículas de polímero para formar un andamiaje se puede ver como una "solidificación" de estas partículas para formar el andamiaje.

En particular, preferiblemente el andamiaje formado por la composición de la invención es una estructura sólida, y la formación del andamiaje a partir de las partículas en la composición se puede denominar como solidificación.

Preferiblemente cuando una composición solidifica para formar un andamiaje cambia de una suspensión o estado viscoso deformable a un estado sólido en el que el andamiaje formado es autosuficiente y retiene su forma. El andamiaje sólido formado puede ser frágil.

La unión de la partículas de polímero puede ser debida a, por ejemplo, uno o más de fusión, adhesión, cohesión y entrelazamiento del polímero y/o las partículas.

Las partículas de polímero se pueden organizar para que se unan para formar un andamiaje de partículas de polímero después de que la composición se administre a un ser humano o animal no humano.

Preferiblemente, las partículas de polímero son una mezcla de un primer polímero junto con un segundo polímero, en donde la mezcla de los dos polímeros tiene una temperatura de transición vitrea es menor que la temperatura de transición vitrea del segundo tipo de polímero por sí solo.

Preferiblemente, las partículas de polímero son una mezcla de un primer polímero junto con un segundo polímero, en donde la mezcla de los dos polímeros tiene una temperatura de transición vitrea de 45°C o menos y en donde esta temperatura de transición vitrea es menor que la temperatura de transición vitrea del segundo tipo de polímero por sí solo.

Preferiblemente, las partículas de polímero son una mezcla de un primer polímero junto con un segundo polímero, en donde la mezcla de los dos polímeros tiene una temperatura de transición vitrea de 4°C o menos y en donde esta temperatura de transición vitrea es menor que la temperatura de transición vitrea del segundo tipo de polímero por sí solo.

Preferiblemente, las partículas de polímero son una mezcla de un primer polímero junto con un segundo polímero, en donde la mezcla de los dos polímeros tiene una temperatura de transición vitrea de 37°C o menos y en donde esta temperatura de transición vitrea es menor que la temperatura de transición vitrea del segundo tipo de polímero por sí solo.

Preferiblemente, las partículas de polímero son una mezcla de un primer polímero junto con un segundo polímero, en donde la mezcla de los dos polímeros tiene una temperatura de transición vitrea por debajo de 37°C pero en donde el segundo tipo de polímero por si solo tiene una temperatura de transición vitrea por encima de 37°C.

Preferiblemente, el primer polímero es lo suficientemente soluble o dispersable en el soporte que el primer polímero lixiviará al menos parcialmente en el soporte. Por ejemplo, el primer polímero puede ser lo suficientemente soluble o dispersable en el soporte que el primer polímero lixiviará al menos parcialmente en el soporte en 2 horas o menos, tal como 1 horas o menos, preferiblemente 5 horas o menos, tal como 2 horas o menos, por ejemplo, 1 hora o menos. En una forma de realización, el primer polímero puede ser lo suficientemente soluble o dispersable en el soporte que el 1% en peso o más del primer polímero, tal como el 5% en peso o más, por ejemplo, el 1% en peso o más, tal como el 25% en peso o más, lixiviará parcialmente en el soporte en 2 horas o menos, tal como 1 horas o menos, preferiblemente 5 horas o menos, tal como 2 horas o menos, por ejemplo, 1 hora o menos.

Preferiblemente, el primer polímero es un plastificante. En una forma de realización, el plastificante se selecciona de uno o más de: polletllengllcol (PEG), polljadlpato de propileno) (PPA), poll(adlpato de butlleno) (PBA), ácido poliláctico (PLA), ácidos pollgllcóllcos (PGA), poli(D, L-lactlda-co-glIcollda) (PLGA), pollpropllenglicol, policaprolactona, copolímeros en bloque de polletllengllcol y polipropileno, por ejemplo, el vendido bajo la marca comercial Pluronlcs, y ollgómeros de bajo peso molecular de cualquiera de los polímeros precedentes (por ejemplo, un oligómero que tiene un peso molecular de 2 kDa o menos). El plastificante también se puede seleccionar de plastificantes convencionales Incluyendo, pero no limitados a, adlpatos, fosfatos, ftalatos, sebacatos, azolatos y citratos.

En particular, las partículas de polímero pueden ser una mezcla de polímeros, en donde el primer polímero es PEG.

El PEG puede tener cualquier peso molecular adecuado. Preferiblemente, el PEG tiene un peso molecular de 8 o menos, tal como 6 o menos, más preferiblemente 4 o menos. Tales polímeros pueden producir la formación de andamiajes con una resistencia a la compresión mejorada. En una forma de realización preferida, se usa PEG3. En otra forma de realización preferida, se usa PEG4.

Preferiblemente, el primer polímero produce la movilización de cadena en el segundo polímero, bajando la temperatura de transición vitrea y por tanto, produciendo que el material se ablande a temperaturas menores que de otra manera serían posibles.

Preferiblemente, la cantidad del primer polímero presente en las partículas de polímero es desde el 1 al 2% en peso, por ejemplo, desde el 1 al 15% en peso, tal como desde el 2 al 12% en peso, más preferiblemente desde el 3 al 1% en peso, tal como desde el 4 al 8% en peso, por ejemplo, desde el 5 al 7% en peso.

Preferiblemente el segundo polímero es un polímero amorfo o semicristalino. Preferiblemente el segundo polímero comprende uno o más polímeros seleccionados del grupo que comprende poli (D,L-lact¡da-co-gl¡col¡da) (PLGA), ácido poli D,L-láctico (PDLLA), polietilengllcol (PEG), polletllenlmina (PEI), poli (a-hldroxlácldos), ácidos... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende partículas de polímero y un soporte, en donde las partículas de polímero son una mezcla de al menos un primer polímero y un segundo polímero, en donde el primer polímero es al menos parcialmente soluble o dispersable en el soporte, en donde la cantidad del primer polímero presente en las partículas de polímero es desde el 1 al 2% en peso y la proporción de polímero respecto al soporte es desde 4:1 a 1:4, y en donde las partículas de polímero son un mezcla de un primer polímero junto con un segundo polímero donde la mezcla de los dos polímeros tiene una temperatura de transición vitrea menor que la temperatura de transición vitrea del segundo tipo de polímero por sí solo, y en donde las partículas de polímero se pueden unir mediante uno o más de fusión, adhesión, cohesión o entrelazamiento del polímero y/o las partículas para formar un andamiaje de partículas de polímero, y en donde la composición es administrable a un ser humano o animal no humano.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde la mezcla de los dos polímeros tiene una temperatura de transición vitrea de 45°C o menos.

3. La composición de la reivindicación 2, en donde la mezcla de los dos polímeros tiene una temperatura de transición vitrea de 37°C o menos.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el primer polímero es un plastificante.

5. La composición de la reivindicación 4 en donde el plastificante se selecciona de: polietilenglicol (PEG), poli(adipato de propileno) (PPA), poli(adipato de butileno) (PBA), ácido poliláctico (PLA), ácidos poliglicólicos (PGA), poli(D,L-lactida-co-glicolida) (PLGA), polipropilenglicol, policaprolactona, copolímeros en bloque de polietilenglicol y polipropileno, y oligómeros de bajo peso molecular de cualquiera de los polímeros precedentes.

6. La composición de la reivindicación 5 en donde el plastificante es PEG que tiene un peso molecular de 8 o menos, tal como 4 o menos.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde la cantidad del primer polímero presente en las partículas de polímero es desde el 3 al 1% en peso.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el segundo polímero es un polímero amorfo o semicristalino.

9. La composición de la reivindicación 8 en donde el segundo polímero se selecciona del grupo que comprende ácido poliláctico (PLA), ácidos poliglicólicos, poli(D,L-lactida-co-glicolida) (PLGA), ácido poli D,L-láctico (PDLLA), copolímeros de polilactida y poliglicolida y combinaciones de los mismos.

1. La composición de la reivindicación 9 en donde el primer polímero es PEG y el segundo polímero es PLGA.

11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el soporte en un soporte acuoso, tal como agua o una solución o suspensión acuosa seleccionada de solución salina, plasma, aspirado de médula ósea, tampones, líquidos corporales simulados, concentrado de plaquetas de plasma y medio de cultivo de tejidos.

12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en un método terapéutico de proporcionar un andamiaje en un tejido del cuerpo de un ser humano o animal no humano, el método comprende inyectar la composición en el tejido, y dejar que las partículas de polímero se unan para formar un andamiaje sólido al ser la temperatura alrededor de las partículas igual a o mayor que la temperatura de transición vitrea de las partículas de polímero.

13. Un método de proporcionar un andamiaje en un tejido del cuerpo de un ser humano o animal no humano para aplicaciones cosméticas, el método comprende inyectar la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el tejido, y dejar que las partículas de polímero se unan para formar un andamiaje sólido al ser la temperatura alrededor de las partículas igual a o mayor que la temperatura de transición vitrea de las partículas de polímero con la exclusión de métodos terapéuticos y/o quirúrgicos.

14. Un andamiaje producido al proporcionar una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y producir que las partículas de polímero se unan para formar un andamiaje sólido al ser la temperatura alrededor de las partículas igual a o mayor que la temperatura de transición vitrea de las partículas de polímero.

15. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un andamiaje de tejido o en la preparación de un andamiaje para el cultivo de células.

16. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como un material de andamiaje inyectable en la regeneración de tejidos y/o en el tratamiento de daño a tejidos.

17. Un kit para su uso en la producción de un andamiaje de tejidos que comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 e instrucciones para usar la composición, el kit opcionalmente incluye además una jeringuilla para su uso en inyectar la composición.

18. Un método de producir un andamiaje, que comprende:

(a) proporcionar una composición que comprende partículas de polímero y un soporte, en donde las partículas de polímero son una mezcla de al menos un primer polímero junto con un segundo polímero, en donde la mezcla de los dos polímeros tiene una temperatura de transición vitrea menor que la temperatura de transición vitrea del segundo tipo de polímero por sí solo, y en donde el primer polímero es al menos parcialmente soluble o dispersable en el soporte, en donde la cantidad del primer polímero es desde el 1 al 2% en peso y la proporción de polímero respecto al soporte es desde 4:1 a 1:4, y en donde las partículas de polímero se pueden unir mediante uno o más de fusión, adhesión, cohesión o entrelazamiento del polímero y/o las partículas para formar un andamiaje de partículas de polímero,

(b) dejar que las partículas de polímero se unan para formar un andamiaje sólido al ser la temperatura alrededor de las partículas igual a o mayor que la temperatura de transición vitrea de las partículas de polímero, y

(c) dejar que el primer polímero lixivie en el soporte, en virtud del hecho de que el primer polímero es al menos parcialmente soluble o dispersable en el soporte, de modo que la temperatura de transición vitrea aumenta y el andamiaje se endurece.

19. El método de la reivindicación 18, en donde después de la lixiviación del primer polímero, la mayor temperatura de transición vitrea del segundo polímero produce que las partículas de polímero se endurezcan y los puntos de fusión con las partículas vecinas se vuelvan resistentes, de modo que la lixiviación del primer polímero en el soporte en el paso (c) produce un aumento en la resistencia a la compresión del andamiaje obtenido en el paso (b).