Composición farmacéutica tópica de mupirocina.

Una composición farmacéutica o veterinaria en forma de gel tópico anhidro de mupirocina o de una sal de la misma aceptable para uso farmacéutico o veterinario que comprende:

a) una base lipófila seleccionada del grupo que consiste en petrolato, triglicéridos de cadena media, miristato de isopropilo y sus mezclas;

b) un bioadhesivo seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona y polimetacrilatos; y

c) un disolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, propanol e isopropanol.

Composición farmacéutica tópica de mupirocina.

La presente invención se refiere al campo farmacéutico y más específicamente, al desarrollo de nuevas composiciones farmacéuticas.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

La mupirocina o ácido pseudomónico A, también es conocida por su nomenclatura química como ácido 9-[(E)-4- [(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihidroxi-5-[[(2S, 3S)-3-[(2S,3S)-3-hidroxibutan-2-¡l]ox¡ran-2-il]metil]oxan-2-il]-3-metilbut-2- enoyl]oxinonanoico y por su número CAS 1265-69-. Su estructura química aparece a continuación:

OH

La mupirocina es un agente antibiótico producido tras la fermentación de Pseudomonas fluorescens. La mupirocina es activa frente a un gran número de bacterias gram-positivas y ciertas gram-negativas mediante la inhibición de la síntesis proteica bacteriana a través de la unión reversible y específica a la enzima isoleucil-transferasa ARN- sintetasa.

La mupirocina está actualmente comercializada por Glaxo Smithkline Beecham en forma de pomada, crema y pomada nasal bajo el nombre de Bactroban. Bactobran está aprobado en la Unión Europea (UE) y en Estados Unidos, como antibiótico tópico. En la UE, la mupirocina está Indicada en el tratamiento de Infecciones bacterianas primarias agudas, por ejemplo impétigo y foliculitis, y para infecciones bacterianas secundarias, por ejemplo dermatitis, producidas por organismos sensibles a la mupirocina.

Ambas composiciones tópicas de Bactobran (crema y pomada), se encuentran formuladas en bases oleosas hidrófilas. Bactobran pomada se encuentra formulado en una base oleosa soluble en agua formada por una mezcla de polietilenglicoles y Bactobran crema se encuentra formulado en una base crema oleosa soluble en agua.

Tanto la mupirocina base como sus sales comerciales, por ejemplo mupirocina cálcica, son principalmente hidrofóbicas, por ello, las composiciones de mupirocina formuladas en bases hidrófilas o medios acuosos, generalmente, tienden a la inestabilidad.

La mupirocina también se ha formulado en bases lipófilas. Desafortunadamente, estas bases lipófilas no son siempre apropiadas para disolver completamente la mupirocina. Generalmente, la disolución del principio activo es preferible a la suspensión para aumentar la eficacia clínica de las composiciones de uso tópico. La disolución del principio activo mejora su difusión desde la composición hasta el lugar de acción. El documento EP251434A2 describe pomadas tópicas lipófilas así como cremas con bases acuosas tanto de mupirocina como de su sal cálcica. Tal y como se refleja en los Ejemplos, las pomadas lipófilas propuestas no fueron capaces de disolver más del 1% del principio activo presente en la composición.

En el estado de la técnica, también se han descrito otras composiciones de mupirocina dirigidas a mejorar la estabilidad de la mupirocina en la composición. Por ejemplo, el documento EP1174133A1 describe composiciones tópicas basadas en el uso de una fase hidrofóbica, en concreto una composición con mupirocina cálcica amorfa, una base hidrofóbica y hexilenglicol como disolvente.

A pesar de que las cremas y pomadas tópicas que comprenden un principio activo son ampliamente utilizadas, su utilidad disminuye cuando es necesario que la composición permanezca en el lugar de aplicación durante largo tiempo. La eficacia clínica de los tratamientos tópicos se ve reducida por el hecho de que las composiciones actualmente en el mercado, desaparecen fácilmente del lugar de aplicación debido a la transpiración, humedad y erosión, lo cual hace necesario aumentar las aplicaciones diarias de la composición en el lugar de tratamiento, dificultando el seguimiento del tratamiento por parte del paciente.

Las composiciones bioadhesivas permanecen en el lugar de aplicación más tiempo y han sido desarrolladas para mejorar la eficacia clínica de las composiciones tópicas y el cumplimiento terapéutico. Por ejemplo, el documento

W199823291A1 describe composiciones farmacéuticas que son capaces de formar un film con un polímero que es capaz de modular la tasa de liberación del principio activo.

El documento W241988A1 describe composiciones acuosas de mupirocina que contienen etilcelulosa como polímero hidrófobo modulador de la tasa de liberación. A pesar de que en la descripción de esta patente no se discuten los efectos de estas composiciones de mupirocina, los resultados de permeación transdérmica referentes a composiciones de tretinoína muestran una notable absorción transdérmica de dicho compuesto, alcanzando circulación sistémica. Este hecho constituye una desventaja ya que la absorción de compuestos tópicos a través de la piel, puede modificar los perfiles de seguridad de los productos farmacéuticos y veterinarios, un factor crítico en la determinación de la bioequivalencia entre una nueva composición de un producto farmacéutico o veterinario y otro ya autorizado y comercializado.

Por lo tanto, tal como se desprende del estado de la técnica descrito anteriormente en el presente documento, sería necesario disponer de mejores formulaciones farmacéuticas o veterinarias tópicas de mupirocina, más estables, que supusieran un aumento de la eficacia clínica a la vez que mantuvieran los perfiles de seguridad adecuados para determinar su bioequivalencia frente a otras composiciones de mupirocina ya comercializadas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Los inventores han encontrado una composición tópica farmacéutica o veterinaria de mupirocina o de su sal correspondiente, en forma de gel anhidro que comprende una base lipofílica seleccionada de entre petrolato, triglicéridos de cadena media, miristato de isopropilo y una mezcla de éstos; un componente bloadheslvo seleccionado de entre polivinilpirrolidona y polimetacrilatos; y un disolvente seleccionado de entre etanol, propanol e isopropanol, la cual es estable y muestra un mayor tiempo de permanencia del principio activo en la piel, lo cual se traduce en una mayor eficacia clínica en infecciones cutáneas, manteniendo un nivel adecuado de tolerancia dérmica. El mayor tiempo de permanencia de la mupirocina en el lugar de acción, permite disminuir el número de aplicaciones necesarias para conseguir la misma eficacia clínica, lo cual resulta en una mejora del ratlo coste/efectividad del tratamiento con mupirocina de las infecciones tópicas.

Asimismo, la composición farmacéutica o veterinaria de la invención cumple los requisitos de bioequivalencia relativos a los perfiles de liberación y seguridad. El perfil de permeación de la mupirocina exhibido por la composición de la invención es similar al perfil exhibido por la composición comercial de mupirocina, Bactroban®.

La composición farmacéutica o veterinaria de la presente Invención también cumple todos los requerimientos de viscosidad, estabilidad física, estabilidad química y formulación para composiciones tópicas. Además, a diferencia de las composiciones conocidas, la composición de la presente Invención es transparente e incolora, lo cual favorece su aceptación por parte del paciente y, por tanto, el cumplimiento terapéutico.

Además, la composición farmacéutica o veterinaria de la presente Invención, muestra una estabilidad y una disolución de la mupirocina adecuadas para cumplir con los requerimientos de venta y uso de geles bloadheslvos.

A pesar de que cada una de las ventajas de la composición farmacéutica o veterinaria de la presente Invención mencionadas anteriormente, ya supone un notable desarrollo en el estado de la técnica, su combinación da lugar a una composición farmacéutica más efectiva, adecuada para el tratamiento de infecciones tópicas debido a la mayor permanencia del principio activo en la piel, con una bioequivalencia similar a un producto ya comercializado y que cumple con los requerimientos de viscosidad, estabilidad química, física y de formulación para composiciones tópicas.

Así, como un aspecto de la invención, la presente Invención proporciona una composición tópica farmacéutica o veterinaria en forma de gel anhidro de mupirocina o de alguna de sus sales, que comprende una base llpófila seleccionada entre petrolato, triglicéridos de cadena media, miristato de isopropilo y sus mezclas correspondientes; un bioadhesivo seleccionado de entre polivinilpirrolidona y polimetacrilatos; y un disolvente seleccionado entre etanol, propanol e isopropanol.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

FIG. 1 Esquema del modelo de infección murino utilizado en el ensayo "in vivo" , en el que se determinó la eficacia de la composición de la invención del Ejemplo 12.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

En la presente invención, si no se especifica lo contrario, todos... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica o veterinaria en forma de gel tópico anhidro de mupirocina o de una sal de la misma aceptable para uso farmacéutico o veterinario que comprende:

a) una base lipófila seleccionada del grupo que consiste en petrolato, triglicéridos de cadena media, miristato de isopropilo y sus mezclas;

b) un bioadhesivo seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona y polimetacrilatos; y

c) un disolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, propanol e isopropanol.

2. Composición farmacéutica o veterinaria según la reivindicación 1, que además comprende al menos un excipiente seleccionado del grupo que consiste en conservantes, antioxidantes, agentes tampón y agentes reguladores del pH.

3. Composición farmacéutica o veterinaria según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde la mupirocina se encuentra en una cantidad comprendida entre 1% y 2.5% p/p.

4. Composición farmacéutica o veterinaria según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la base lipófila se encuentra en una cantidad comprendida entre 15 y 5% p/p.

5. Composición farmacéutica o veterinaria según la reivindicación 4, donde la base lipófila se encuentra en una cantidad comprendida entre 18% y 36% p/p.

6. Composición farmacéutica o veterinaria según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde la base lipófila son triglicéridos de cadena media.

7. Composición farmacéutica o veterinaria según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el bioadhesivo se encuentra en una cantidad comprendida entre 2% y 2%.

8. Composición farmacéutica o veterinaria según la reivindicación 7, donde el bioadhesivo se encuentra en una cantidad comprendida entre 4% y 16% p/p.

9. Composición farmacéutica o veterinaria según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde el bioadhesivo es polivinilpirrolidona.

1. Composición farmacéutica o veterinaria según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el disolvente se encuentra en una cantidad comprendida entre 4% y 8% p/p.

11. Composición farmacéutica o veterinaria según la reivindicación 1, donde el disolvente se encuentra en una cantidad comprendida entre 5% y 65% p/p.

12. Composición farmacéutica o veterinaria según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde el disolvente es isopropanol.

13. Composición farmacéutica o veterinaria según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, que comprende:

2% p/p mupirocina;

12% p/p polivinilpirrolidona;

21% p/p triglicéridos de cadena media; y 65% p/p isopropanol.