Composición farmacéutica para tratar infecciones del HCV.

Una composición farmacéutica granulada que contiene un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un poloxámero en donde el por lo menos un poloxámero es poloxámero 188.

Composición farmacéutica para tratar infecciones del HCV

La presente invención proporciona nuevas formulaciones para el tratamiento de infecciones del VHC (= HCV), que contienen el 4-fluor-1,3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de (Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-butox¡carbonilam¡no-4-ciclo- propanosulfonilaminocarbonil-2,15-dioxo-3,16-diaza-triciclo-[14.3..46]nonadec-7-en-18-ilo, que a continuación se denominará compuesto I, o sus sales farmacéuticamente aceptables. El compuesto I tiene actividad como agente antiviral.

El compuesto I es un análogo de péptido, ya conocido para el tratamiento de la infección del HCV. El compuesto puede utilizarse solo o en combinación con una cantidad de uno o más agentes antivirales adicionales, eficaz para lograr una respuesta antiviral sostenida en el paciente. El compuesto I inhibe la actividad enzimática de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C (HCV). Estos compuestos se han descrito en el documento WO 25/37214.

El compuesto I está disponible en las formas cristalina y amorfa y tiene propiedades físico-químicas dependientes del pH, en particular la solubilidad y permeabilidad, dentro del intervalo fisiológico. Debido a sus limitaciones de solubilidad y permeabilidad, se considera el compuesto I como compuesto del grupo 4 del Sistema de clasificación biofarmacéutica (absorción oral limitada por la solubilidad y permeabilidad).

Los ácidos débiles, que tienen propiedades físico-químicas dependientes del pH, plantean retos especiales a los científicos formuladores. En el caso de fármacos que tienen una solubilidad y biodisponibilidad limitadas por la velocidad de disolución, este reto es significativo. Las estrategias generales para mejorar la biodisponibilidad incluyen la reducción del tamaño de partícula del fármaco, el uso de co-disolventes o de agentes complejantes, la dispersión del fármaco en matrices hidrófilas, el uso de sistemas de liberación de fármacos basados en lípidos, por ejemplo los sistemas de liberación de fármacos autoemulsionantes, las microemulsiones, los sistemas micelares, la dispersión sólida y molecular y se han debatido ampliamente, p.ej. en Choi y col., Drug Dev. Ind. Pharm., vol. 29(11. 185-194, 23; Yueksel y col., Eur. J. Pharm. and Biopharm., vol. 56(3), 453-459, 23 y en la patente US- 6,632,455.

El reto de biodisponibilidad que plantea el compuesto I no es simplemente el resultado de la baja solubilidad, sino que se debe a su tendencia específica las interacciones cohesivas entre las partículas en medios acuosos. Si la forma salina cristalina del compuesto I se coloca en medio ácido, entonces se disocia rápidamente, formando el ácido libre amorfo. Debido a su carácter hidrófobo, estas partículas amorfas se agregan, reduciendo la superficie de contacto con el medio acuoso. Esta asociación suelta conduce rápidamente a la aglomeración de partículas y a la formación de partículas de estructuras mayores. Este fenómeno se traduce en una reducción marcada de la superficie específica del compuesto I en el entorno acuoso y por consiguiente en una disminución de la velocidad de disolución.

Esta interacción de las partículas en medio acuoso es lo que limita primariamente la biodisponibilidad del compuesto I. Existe, pues, demanda de nuevas formulaciones que puedan superar este problema con el fin de mejorar la absorción oral y la eficacia terapéutica del compuesto I.

De modo sorprendente, los inventores presentes han encontrado que una composición farmacéutica granulada que contengan partículas farmacológicas del compuesto I y por lo menos un poloxámero supera los inconvenientes de la técnica v y proporciona una mejor dispersabilidad del compuesto I, que en último término redunda en una mayor eficacia farmacocinética, es decir, una absorción oral mayor y menos variable del compuesto I. La presente invención proporciona, pues, una composición farmacéutica sólida del compuesto I que tiene una mayor eficacia farmacocinética, es decir, una mayor biodisponibilidad, una variabilidad reducida y un efecto reducido de los alimentos. La velocidad de disolución del compuesto I en medio acuoso de las formulaciones que contienen poloxámero es de modo sorprendente independiente del tamaño de partícula del fármaco. Esto es contrario a las teorías de la técnica anterior, según las cuales la velocidad de disolución y la biodisponibilidad de fármacos poco solubles en agua, que se presentan en forma de dispersiones de partículas cristales en un poloxámero o en otras matrices hidrófilas similares, dependen en gran manera del tamaño de partícula API.

Las tecnologías de fabricación, por ejemplo la granulación húmeda y seca, la granulación en lecho fluidizado, la extrusión de masa fundida caliente, el secado por atomización, la coagulación por atomización, la evaporación de disolventes y la granulación de alto cizallamiento, son estrategias útiles para obtener la composición farmacéutica granulada según la presente invención mediante un mezclado íntimo. En una forma de ejecución de la presente invención, la composición farmacéutica granulada se fabrica por extrusión de masa fundida caliente. De modo sorprendente se ha encontrado que la extrusión de masa fundida caliente permite resolver un gran número de problemas de fabricación y de fluidez del material pulverulento, que son típicos de los procesos de granulación, en los que se agregan un floculante y polvos de mala compresión, por ejemplo la sustancia farmacológica del compuesto I. La extrusión de masa fundida caliente consigue resultados óptimos en lo que respecta a la idoneidad para la fabricación, estabilidad, biodisponibilidad y aceptación por parte del paciente de la composición farmacéutica granulada según la presente invención.

Los términos siguientes se emplean aquí para indicar los significados siguientes.

El término API significa un ingrediente farmacéuticamente activo.

El término excipiente indica una sustancia inactiva empleada como vehículo del ingrediente farmacéuticamente activo. Los excipientes pueden utilizarse para facilitar la absorción del ingrediente farmacéuticamente activo, para aumentar el volumen de las formulaciones con el fin de facilitar el proceso de fabricación o para ayudar a estabilizar el ingrediente farmacéuticamente activo. Con el fin de maximizar las características físicas de las tabletas, la formulación puede contener además otros excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo antiadherentes, aglutinantes, cargas de relleno/diluyentes, desintegrantes, estabilizantes, auxiliares de compresión, lubricantes, auxiliares de granulación, auxiliares reológicos y similares. El recubrimiento de membrana puede contener además otros excipientes de recubrimiento, por ejemplo agentes de opacidad, pigmentos, colorantes y similares. La elección de estos materiales y las cantidades a utilizar se consideran contempladas dentro de la técnica.

El término diluyente o carga de relleno se emplea aquí para indicar un excipiente inerte, que se añade para ajustar el volumen, con el fin de producir un tamaño práctico para la compresión. Los diluyentes comunes incluyen el fosfato dicálcico, sulfato cálcico, lactosa, celulosa, caolín, manita, cloruro sódico, almidón y azúcar en polvo. Los diluyentes del tipo manita, lactosa, sorbita, sucrosa e inositol en cantidades suficientes facilitan la desintegración de

la tableta y se emplean a menudo en las tabletas masticables. La celulosa microcristalina (AVICEL®) se ha empleado como excipiente para la granulación húmeda y para formulaciones de compresión directa.

El término poloxámero indica un copolímero de tres bloques no iónicos, formado por una cadena hidrófoba central de poli(óxido de proplleno) (PPO) flanqueada por dos cadenas hidrófilas de polijóxido de etileno) (PEO), cada cadena de PPO o de PEO puede tener un peso molecular diferente. Los poloxámeros se conocen también con el nombre comercial de Pluronlcs. Un poloxámero especial es el Poloxámero 188, un poloxámero, cuya cadena PPO tiene un peso molecular de 18 g/mol y un contenido de PEO del 8% (p/p). Los poloxámeros se suministran dentro de un amplio espectro de pesos moleculares, puntos de fusión y carácter hidrófilo y en las formulaciones farmacéuticas se emplean normalmente como agentes humectantes para mejorar la biodisponibilidad.

El Poloxámero 188 (Lutrol F68) es un copolímero de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno y figura en la monografía NF como poloxámero 188. Los poloxámeros se suministran dentro de un amplio espectro de pesos moleculares, puntos de fusión y carácter hidrófilo y en las formulaciones farmacéuticas se emplean normalmente como agentes humectantes para mejorar la biodisponibilidad.... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica granulada que contiene un compuesto de la fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un poloxámero en donde el por lo menos un poloxámero es poloxámero 188.

2. La composición según la reivindicación 1 que contiene además una carga de relleno intragranular, elegida con preferencia entre el grupo formado por el fosfato dicálcico, sulfato cálcico, lactosa, celulosa, caolín, manita, almidón- cloruro sódico y azúcar en polvo.

3. La composición según la reivindicación 2, en la que la carga de relleno intragranular es la manita, con preferencia en una cantidad de hasta el 8 % p/p y con mayor preferencia en una cantidad de hasta el 4 % p/p.

4. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 que contiene del 2 al 5% p/p del compuesto de la fórmula (I) y del 2 al 4 % p/p del poloxámero 188.

5. La composición según la reivindicación 4, que contiene un 4% p/p del compuesto de la fórmula (I) y un 23% p/p del poloxámero 188.

6. La composición según la reivindicación 5, que contiene un 4% p/p del compuesto de la fórmula (I), un 23% p/p del poloxámero 188 y un 37% p/p de manita.

7. La composición según la reivindicación 1 ó 2, que es una composición binaria formada por un compuesto de la fórmula (I) en una cantidad del 2 al 8% p/p y un poloxámero en una cantidad del 2 al 8% p/p y con preferencia formada por un compuesto de la fórmula (I) en una cantidad del 4 al 6% p/p y un poloxámero en una cantidad del 4 al 6% p/p.

8. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, obtenida por extrusión de masa fundida caliente.

9. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en la que el compuesto de la fórmula (I) está presente en forma cristalina.

1. Una forma de dosificación oral que contiene la composición de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9.

11. La forma de dosificación oral de la reivindicación 1 que además contiene por lo menos un excipiente elegido entre el grupo formado por cargas de relleno, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, antiadherentes, deslizantes, colorantes, recubrimientos poliméricos y plastificantes.

12. La forma de dosificación oral de la reivindicación 1 ú 11, que es una tableta o una cápsula, que contiene con preferencia un recubrimiento de tipo película de liberación inmediata.

13. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 para uso en el tratamiento de infecciones del HCV.

14. Una forma de dosificación oral según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para uso en el tratamiento de infecciones del HCV.