Composición farmacéutica para su uso en oftalmología médica y veterinaria.

Composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de patologías oculares que comprende los siguientes componentes

componente A1 - antioxidante dirigido a la mitocondria

componente A2 - tampón de pH

componente A3 - estabilizador de la concentración de antioxidante mitocondrial

componente A4 - prolongador (espesante)

componente A5 - componente isotónico

componente A6 - conservante

componente A7 - principio activo adicional en el que dichos componentes son

Componente A1:

es bromuro de SkQ1:**Fórmula**

y/o la forma reducida del mismo; junto con Br-, cualquier otro anión farmacológicamente aceptable tal como Cl-, SO4

2- etc. puede ser seleccionado como anión;

Componente A2: - tampón de pH que comprende componentes farmacológicamente aceptables en la composición de las gotas oftálmicas, es preferible utilizar los tampones siguientes: tampón fosfato, tampón acetato, tampón borato, tampón carbonato, tampón citrato, tampón Tris, tampón glutamina y tampón ácido epsilon-aminocaproico, etc;

Componente A3: - seleccionado de la sal de benzalconio farmacológicamente aceptable (preferentemente cloruro de benzalconio);

Componente A4: - seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa;

Componente A5: - componente isotónico que confiere a la composición propiedades osmóticas adecuadas para las gotas oftálmicas, preferiblemente seleccionado de la siguiente lista: cloruro sódico, cloruro cálcico, glicerol, manitol, sorbitol, ácido bórico, glucosa y propilenglicol, etc; y el cloruro sódico es el componente isotónico particularmente preferido;

Componente A6: - conservante y un estabilizante opcional de los componentes adicionales de las gotas oftálmicas preferiblemente seleccionado de los siguientes compuestos: cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, gluconato de clorhexidina, clorbutanol, alcohol bencílico, deshidroacetato sódico, parahidroxibenzoatos, edetato sódico, ácido bórico, bisulfato sódico, tiosulfato sódico, edetato sódico, citrato sódico, ácido ascórbico y dibutil hidroxi tolueno;

Componente A7: - principio activo adicional seleccionado preferentemente de la siguiente lista: antioxidantes, antisépticos, astringentes y cauterios, resorbentes, hiposensibilizadores, antibióticos, preparaciones antiinflamatorias y antibacterianas para uso local, preparaciones de sulfanilamida, preparaciones antivirales, preparaciones antiinflamatorias y reparadoras no específicas, anestésicos locales, preparaciones para uso sistémico en oftalmología, preparaciones anti-cataratas, preparaciones médicas anti-glaucoma hipotensoras, preparaciones colinomiméticas, preparaciones anticolinesterásicas, simpaticomiméticos, preparaciones adrenérgicas, preparaciones antiadrenérgicas, bloqueadores beta-adrenérgicos, prostaglandinas, terapias de combinación, inhibidores de la anhidrasa carbónica, midriáticos, vitaminas y sus análogos, preparaciones que restauran la humedad natural de la córnea;

con la condición que el número de componentes en la composición farmacéutica se reduzca si se usan compuestos que ejercen simultáneamente las funciones de varios componentes A1-A7.

Composición farmacéutica para su uso en oftalmología médica y veterinaria Campo de la invención La presente invención se refiere a productos farmacéuticos, medicinales, en particular, a la fabricación y uso de composiciones farmacéuticas de medicamentos (preparaciones oftálmicas) que comprenden antioxidantes dirigidos a la mitocondria y a un conjunto de sustancias auxiliares que proporcionan un tratamiento eficaz para las enfermedades oftalmológicas en seres humanos y animales.

Antecedentes de la invención Los antioxidantes naturales y sintéticos son ampliamente utilizados en la práctica médica para el tratamiento y profilaxis de enfermedades oculares, ya que el estrés oxidativo es una de las razones clave para el desarrollo de diferentes patologías oculares.

Los antioxidantes dirigidos a la mitocondria que se pueden reducir y oxidar por las enzimas de la cadena de transporte de electrones de las mitocondrias son unos de los antioxidantes más eficaces conocidos hasta la fecha (ver Skualchev V.P. (2005) , IUBMB Life., 57:305-10; Skulachev V.P. (2007) Biochemistr y (Mosc) . 72:1385-96; Antonenko Yu.N. et al. (2008) , Biochemistr y (Mosc) , 73: 1273-1287) .

Sin embargo, dichos antioxidantes mitocondriales tienen algunas peculiaridades que dificultan su uso en la práctica. La complicada dependencia de la eficacia antioxidante de su dosis (concentración final en las mitocondrias) es la principal peculiaridad. En ciertas concentraciones estas sustancias pueden actuar como uno de los prooxidantes más potentes que pueden hacer que las mitocondrias produzcan una cantidad significativa de especies reactivas de oxígeno ( (Antonenko Yu.N. et al. (2008) , Biochemistr y (Mosc) , 73:1273-87; Doughan A.K. and Dikalov S.I. (2007) , Antioxid Redox Signal. 9:1825-36) .

En varios documentos, se ha descrito una posibilidad para tratar las enfermedades oculares con la ayuda del antioxidante dirigido a la mitocondria SkQ1, por ejemplo, en la solicitud WO2008048134 y más detalladamente en el artículo de Neroev et al., (2008) Biochemistr y (Mosc) ., 73:1317-1328. Estas fuentes presentan los datos sobre el tratamiento de algunas enfermedades oculares mediante soluciones acuosas de SkQ1. Sin embargo, hasta el momento, en Antecedentes de la invención (que incluye dichas fuentes) no se desvela una composición farmacéutica que comprende antioxidantes dirigidos a la mitocondria que sea capaz de tratar enfermedades oculares. Las propiedades físico-químicas inusuales de los antioxidantes dirigidos a la mitocondria hacen que tal composición no sea obvia. Por ejemplo, algunas sustancias utilizadas de forma rutinaria como parte de numerosos preparaciones, gotas oftálmicas, aceleran la descomposición de SkQ1 (véase los ejemplos experimentales) . También se detectó la capacidad de SkQ1 para ser irreversiblemente adsorbido en la superficie de los tubos (viales) que contienen gotas oftálmicas. Esto conduce a un cambio drástico e incontrolado en la concentración de principio activo en una composición farmacéutica que, por dichas razones, puede alterar fundamentalmente la eficacia de la composición (obteniéndose en la práctica unos resultados que son completamente lo contrario a lo deseable) .

Descripción de la invención La presente invención trata de una composición farmacéutica (gotas oftálmicas) capaz de proporcionar un uso eficaz de antioxidantes mitocondriales para el tratamiento de enfermedades oculares en seres humanos y animales.

En general, la composición de gotas oftálmicas es una solución que comprende los siguientes componentes (fórmula 1) :

Componente A1 -antioxidante dirigido a la mitocondria Componente A2 -tampón de pH

Componente A3 -estabilizador de la concentración del antioxidante mitocondrial Componente A4 -prolongador (espesante)

Componente A5 -componente isotónico Componente A6 -conservante Las gotas oftálmicas pueden comprender opcionalmente uno o más principios activos adicionales (componente A7)

En las que dichos componentes son:

Componente A1:

** (Ver fórmula) **

y/o la forma reducida del mismo; junto con Br-, cualquier otro anión farmacológicamente aceptable tal como Cl-, SO42-etc. puede ser seleccionado como anión; Componente A2: -tampón de pH que comprende componentes farmacológicamente aceptables en la composición de las gotas oftálmicas, es preferible utilizar los tampones siguientes: tampón fosfato, tampón acetato, tampón borato, tampón carbonato, tampón citrato, tampón Tris, tampón glutamina y tampón ácido epsilon-aminocaproico etc; Componente A3: -se puede utilizar como estabilizador de la concentración ion benzalconio con un anión farmacológicamente aceptable (cloruro de benzalconio) . Componente A4: -viscosidad de la solución y, por lo tanto, aumenta el tiempo que el medicamento está presente en la superficie ocular, b) estabilizar la concentración del principio activo después de la instilación (prevención de la reducción de volumen debido a la pérdida de humedad) , c) aumentar la estabilidad del principio activo durante el almacenamiento. Se puede utilizar como prolongador di-hidroxipropilmetilcelulosa, trihidroxipropilmetilcelulosa y poli-hidroxipropilmetilcelulosa; Componente A5: -componente isotónico que confiere a la composición propiedades osmóticas adecuadas para las gotas oftálmicas. Se puede utilizar como componente isotónico cloruro sódico, cloruro cálcico, glicerol, manitol, sorbitol, ácido bórico, glucosa, propilenglicol, etc. El cloruro sódico es el componente isotónico preferido; Componente A6: -conservantes y opcionalmente estabilizantes de los componentes adicionales de las gotas oftálmicas pueden seleccionarse de, pero sin limitación, los siguientes compuestos: cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, gluconato de clorhexidina, clorbutanol, alcohol bencílico, deshidroacetato sódico, parahidroxibenzoatos, edetato sódico, ácido bórico etc., bisulfato sódico, tiosulfato sódico, edetato sódico, citrato sódico, ácido ascórbico, dibutil hidroxi tolueno, etc.

Algunos compuestos pueden realizar funciones de varios componentes de forma simultánea. Por ejemplo, en una realización de la presente invención, el cloruro de benzalconio al 0, 1% realiza simultáneamente la función de estabilizador de la concentración del antioxidante mitocondrial y la función de conservante antimicrobiano (es decir, sirve tanto de componente A3 como de componente A6) . Como parte de una composición farmacéutica de la presente invención, el componente A7 puede constituir uno y/o más compuestos seleccionados de los siguientes grupos de compuestos (dado que son los propios compuestos y nombres de las preparaciones y en este caso se entiende que es el principio activo de la correspondiente preparación) :

Antioxidantes Incluyendo N-acetil cisteína, derivados solubles de la vitamina E, ácido ascórbico, manitol, Trolox, metiletilpiridinol, taufon etc.

Antisépticos Furacilinum Permanganato potásico (Kaliihypermanganicum) Verde brillante (Viride Nitens) Solución alcohólica de yodo, tintura de yodo (Sol. jodi spirituosae, Tinctura iodi 5%) Peróxido de hidrógeno (Sol. Hydrogeniiperoxididiluta) Novoimaninum Collargolum Resorcinol (Resorcinum) Sulfato de zinc (Zinci sulfas)

Astringentes y cauterios Tanino (Tanninum, Acidum tannicum) Xeroform (Xeroformium)

Resorbentes Clorhidrato de etilmorfina, dionina (Aethylmorphini hydrochloridum, dioninum) Oxígeno (oxygenium) Yoduro sódico (Natrium jodidum)

Yoduro potásico (Kalium jodidum) Lydasum

Hiposensibilizantes Alergoftal Alomida Spersallerg Cloruro cálcico (Calcii chloridum) Gluconato cálcico (Calcii gluconas) Difenhidramina (Dimedrolum) Diprazinum, Pipolphen Suprastin Cusicrom Maxidex Prenacid Lecrolyn, sinónimo Opticrom, Hay-Crom

Antibióticos Bencilpenicilina sódica (potásica) sal (Bencil-Penicillinum-natrium, -kalium) Ampicilina trihidratada (Ampicillini trihydras) Ampicilina sal sódica (Ampicillinum-natrium) Meticilina sal sódica (Methicillinum-natrium)

Tetraciclina (Tetracyclinum) Clorhidrato metaciclina, rondomicina (Methacyclinum hydrochloridum, Rondomycinum) Cloranfenicol (Laevomycetinum) Oletetrinum Tetraolean, Sigmamycin Sintomicina (Synthomycinum) Sulfato de estreptomicina (Streptomycini sulfas) Eritromicina (Er y thromycinum) Sulfato de gentamicina, garamicina (Gentamycini sulfas, Garamycin) Monomicina (Monomycinum)

Neomicina (Neomycinum) Cefaloridina, Ceporin Clorhidrato de lincomicina (Lincomycinum hydrochloridum) Nistatina (Nystatinum)

Preparaciones antiinflamatorias y antibacterianas para uso local Garasone Dexagentamicina Maxitrol Tobradex Vitabact, Picloxidina 45 Fucithalmic Colbiocin, Eubetal Okacin, Lomefloxacina Cipromed, Ciprofloxacina... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de patologías oculares que comprende los siguientes componentes componente A1 -antioxidante dirigido a la mitocondria componente A2 -tampón de pH componente A3 -estabilizador de la concentración de antioxidante mitocondrial componente A4 -prolongador (espesante) componente A5 -componente isotónico componente A6 -conservante componente A7 -principio activo adicional en el que dichos componentes son Componente A1: es bromuro de SkQ1:

** (Ver fórmula) **

y/o la forma reducida del mismo; junto con Br-, cualquier otro anión farmacológicamente aceptable tal como Cl-, SO42-etc. puede ser seleccionado como anión; Componente A2: -tampón de pH que comprende componentes farmacológicamente aceptables en la composición de las gotas oftálmicas, es preferible utilizar los tampones siguientes: tampón fosfato, tampón acetato, tampón borato, tampón carbonato, tampón citrato, tampón Tris, tampón glutamina y tampón ácido epsilon-aminocaproico, etc; Componente A3: -seleccionado de la sal de benzalconio farmacológicamente aceptable (preferentemente cloruro de benzalconio) ; Componente A4: -seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa; Componente A5: -componente isotónico que confiere a la composición propiedades osmóticas adecuadas para las gotas oftálmicas, preferiblemente seleccionado de la siguiente lista: cloruro sódico, cloruro cálcico, glicerol, manitol, sorbitol, ácido bórico, glucosa y propilenglicol, etc; y el cloruro sódico es el componente isotónico particularmente preferido; Componente A6: -conservante y un estabilizante opcional de los componentes adicionales de las gotas oftálmicas preferiblemente seleccionado de los siguientes compuestos: cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, gluconato de clorhexidina, clorbutanol, alcohol bencílico, deshidroacetato sódico, parahidroxibenzoatos, edetato sódico, ácido bórico, bisulfato sódico, tiosulfato sódico, edetato sódico, citrato sódico, ácido ascórbico y dibutil hidroxi tolueno; Componente A7: -principio activo adicional seleccionado preferentemente de la siguiente lista: antioxidantes, antisépticos, astringentes y cauterios, resorbentes, hiposensibilizadores, antibióticos, preparaciones antiinflamatorias y antibacterianas para uso local, preparaciones de sulfanilamida, preparaciones antivirales, preparaciones antiinflamatorias y reparadoras no específicas, anestésicos locales, preparaciones para uso sistémico en oftalmología, preparaciones anti-cataratas, preparaciones médicas anti-glaucoma hipotensoras, preparaciones colinomiméticas, preparaciones anticolinesterásicas, simpaticomiméticos, preparaciones adrenérgicas, preparaciones antiadrenérgicas, bloqueadores beta-adrenérgicos, prostaglandinas, terapias de combinación, inhibidores de la anhidrasa carbónica, midriáticos, vitaminas y sus análogos, preparaciones que restauran la humedad natural de la córnea; con la condición que el número de componentes en la composición farmacéutica se reduzca si se usan compuestos que ejercen simultáneamente las funciones de varios componentes A1-A7.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 para el tratamiento oftalmológico, que comprende los

siguientes componentes (por 5 ml de solución) :

Bromuro de SkQ1 770 ng

Dihidrofosfato sódico 4, 4 mg

Hidrógeno fosfato sódico dodecahidrato 4, 7 mg

Hidroximetil propil metilcelulosa 10 mg

Cloruro de benzalconio 5 microgramos

Cloruro sódico 45 mg

Agua purificada hasta 5 ml

incluyendo la composición en la cual las cantidades de dichos componentes varían dentro de ± 15% debido a las limitaciones de precisión de fabricación.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, pero que comprende uno o más componentes A7 adicionales.

4. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de patologías y enfermedades oculares.

5. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que la patología es la degeneración macular de la retina.

6. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que la patología es catarata que incluye la 10 catarata senil y la catarata diabética.

7. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que la patología es cualquier patología de la retina, desprendimiento de retina, vasos de la retina, coroides, nervio óptico incluyendo atrofia del nervio óptico, distrofias coriorretinianas centrales y periféricas o uveítis.

8. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que la patología es la hemorragia 15 intraocular o la hemorragia traumática.

9. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que la patología es la enfermedad inflamatoria que incluye conjuntivitis, úlceras en los ojos, queratitis y queratoconjuntivitis seca.

10. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que la patología es glaucoma.

11. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en la que una

cantidad eficaz de la composición farmacéutica es administrada a un paciente que requiere este tratamiento o profilaxis.

12. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 11, en la que el paciente es un ser humano.

13. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 11, en la que el paciente es un animal, incluyendo los animales domésticos, incluyendo perros, gatos y caballos.