Composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección.

Composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección que comprende una solución acuosa de ibuprofeno y trometamol,

en la que la concentración de ibuprofeno está entre 2 y 6 mg/ml, la concentración de trometamol está entre 1.8 y 5.8 mg/ml, y el pH está entre 7,0 y 9,5.

Composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección Campo de la invención.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para uso intravenoso que comprende ácido 2-(4- isobutilfenil)-propiónico (ibuprofeno), trometamol y CINa.

Antecedentes de la invención

El ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiónico (ibuprofeno) es un fármaco antiinflamatorio analgésico antitérmico que tiene la siguiente fórmula química:

El ibuprofeno es un fármaco muy conocido desde su invención en los años 196, y en la actualidad se comercializa para el tratamiento del dolor, inflamación y fiebre, bajo una diversidad de nombres comerciales en formas farmacéuticas de administración oral.

El ibuprofeno puede presentarse como los enantiómeros (R) o (S), y aunque el enantiómero (S) es el biológicamente activo, sin embargo la mayoría de preparaciones contienen la mezcla racémica, ya que el enantiómero (R) se convierte en la forma activa (S) in vivo. A lo largo de la presente memoria descriptiva, por "ibuprofeno" se entenderá cualquiera de ambos enantiómeros, (R) o (S), o el racemato.

A pesar de sus múltiples ventajas, uno de los principales inconvenientes del ibuprofeno es, sin embargo, su escasa solubilidad en agua. El Ibuprofeno es un ácido monoprótico con pKa= 4.4. Por ello, su solubilidad está estrechamente relacionada con el pH, y puede variar desde 78 microgramos/ml a pH ácido hasta 291 mg/ml a pH básico. A consecuencia de ello, el desarrollo de ciertas formas de dosificación de ibuprofeno, en particular formas de dosificación líquidas para uso Inyectable, ha sido dificultoso.

Así, por ejemplo, en las publicaciones internacionales WO 3/39532 A1 y WO 25/65674 A1 se han descrito composiciones farmacéuticas líquidas de ibuprofeno que incluyen aminoácidos tales como arginina para mejorar la solubilidad del ibuprofeno, y que tienen valores de pH inferiores a 7.8. Sin embargo, estas formulaciones tienen el inconveniente de que, si bien pueden ser sometidas a un tratamiento térmico hasta cierto grado, sin embargo no pueden ser autoclavadas ya que en las condiciones de la esterilización por autoclave, esto es, generalmente durante 15 minutos a 121°C, la arginina se descompondría generando impurezas imprevisibles. Ello ocasiona que tales formulaciones no puedan ser sometidas al citado procedimiento de autoclavado, que es el procedimiento de esterilización que debe ser utilizado como opción primera y más recomendable en cualquier formulación farmacéutica inyectable.

Existe en el mercado una composición farmacéutica inyectable de ibuprofeno con el nombre comercial de Caldolor cuya composición está de acuerdo con la formulación descrita en las publicaciones internacionales arriba explicadas, y que está indicada para el tratamiento del dolor moderado a severo y para la fiebre. Tal formulación contiene, por 1 mL de disolución, 1 mg de ibuprofeno en agua para inyección (por tanto a una concentración de 1 mg/mL de ibuprofeno) y 78 mg de arginina, a una relación molar de ,92:1 arginina:ibuprofeno, en viales de vidrio que contienen 4 u 8 mg de ibuprofeno, y a un pH de alrededor de 7,4. Esta formulación, sin embargo, es muy concentrada para uso directo y necesita de su posterior dilución hasta 1 ó 2 mililitros. Además, como se ha indicado anteriormente, no puede ser autoclavada lo que obliga a fabricar asépticamente con un coste económico elevado.

También se conocen, a partir de la publicación de patente DE 199 12 436 A1 y su subsiguiente publicación internacional WO /56325, formulaciones farmacéuticas para uso parenteral que contienen ibuprofeno en una concentración de 8 mg/mL y trometamol (tris-hidroximetil-aminometano) en una concentración de 6,4 mg/mL, estando limitado el pH al Intervalo 7,8 - 8,2. Sin embargo, en este documento no se describen ni se sugieren formulaciones ni con otros valores de concentración de los componentes indicados, ni con valores de pH fuera del intervalo citado. Además, su concentración relativamente elevada en ibuprofeno puede comprometer la solubilidad del mismo al pH de la composición, y adicionalmente el hecho de que la esterilización de estas composiciones fue realizada, según especifica el propio documento, mediante filtración en condiciones estériles, sugiere que estas composiciones posiblemente no serían aptas para ser autoclavadas. Esta falta de adecuación de las composiciones aquí descritas a esterilización mediante autoclavado ha sido demostrada mediante ensayos experimentales que son descritos más adelante.

Resumen de la invención

En consecuencia, el problema a ser resuelto por la presente invención es el de proporcionar formulaciones líquidas Inyectables de ibuprofeno que superen los inconvenientes de las composiciones divulgadas en la técnica anterior, y en particular que permitan ser autoclavadas con una pérdida de ibuprofeno mínima y una producción de impurezas y otros parámetros de interés farmacéutico que se mantengan dentro de los límites aceptables en farmacopea tras el proceso de autoclavado. Si bien existe un determinado número de formulaciones de ibuprofeno descritas en la técnica anterior, sin embargo difícilmente ninguna de ellas será autoclavable por incluir en su formulación compuestos que se degradan durante el autoclavado dando lugar a impurezas imprevisibles, lo que las inhabilita para su uso para inyección.

La solución a este problema se basa en que los inventores han identificado que composiciones líquidas de ibuprofeno en las que este principio activo está en una concentración de entre 2 y 6 mg/mL, y preferiblemente aproximadamente 4 mg/mL, que comprenden trometamol a una concentración entre 1.8 y 5.8 mg/ml, y que tienen un pH superior a 7, y preferiblemente de 8, a 9,, sorprendentemente pueden ser autoclavadas con una pérdida de principio activo mínima y un escaso incremento de impurezas que se mantienen dentro de límites aceptables, por lo que son particularmente aptas para su uso como formulación farmacéutica inyectable. Las propiedades citadas de estas formulaciones de ser autoclavables, exhibiendo una pérdida de principio activo mínima y una producción de impurezas aceptable tras el autoclavado, han sido demostradas en distintos tipos de envases, tales como envases de material plástico del tipo polipropileno (PP), PVC ó polietileno, aunque también en envases de vidrio, si bien con distinta extensión en cada uno de ellos.

Por tanto, un primer aspecto de la invención se dirige a una composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección que comprende una solución acuosa de ibuprofeno y trometamol, en la que la concentración de ibuprofeno está entre 2 y 6 mg/mL, y preferiblemente alrededor de 4 mg/mL, el trometamol está en una concentración entre 1.8 y 5.8 mg/ml, y preferiblemente de alrededor de 3.8 mg/ml, y el pH de dicha composición está entre 7, y 9,5. Estas composiciones son útiles en el tratamiento del dolor, la inflamación o la fiebre.

En un segundo aspecto, la invención se dirige al uso de las composiciones anteriores en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, la inflamación o la fiebre.

Descripción detallada de la invención

Las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención, por tanto, comprenden ibuprofeno en una concentración entre 2 y 6 mg/ml, y preferiblemente de alrededor de 4 mg/ml, trometamol a una concentración entre 1,8 y 5,8 mg/ml, preferiblemente alrededor de 3,8 mg/ml, y el NaCI necesario para aportar la isotonicidad adecuada que habitualmente es de alrededor de 3 mOsm/kg, lo que implica una concentración de NaCI de preferiblemente alrededor de 7,7 mg/ml. Según se cree, el trometamol ayuda a incrementar la velocidad de disolución del ibuprofeno y también ayuda a mantener la estabilidad del ibuprofeno en disolución. En las composiciones de la invención, el trometamol se añade a una concentración entre 1,8 y 5,8 mg/ml, siendo la concentración preferible alrededor de 3,8 mg/ml. El pH de las composiciones de la invención está entre 7, y 12, preferiblemente entre 7, y 9,5, más preferiblemente entre 7,5 y 9,, aún más preferiblemente entre 8, y 9,, y lo más preferiblemente alrededor de 8,5, dependiendo del envase en que sean presentadas. El pH puede ser ajustado con cualquier medio conocido por el experto en la técnica para realizar dicho ajuste, aunque preferiblemente se hará con NaOH/HCI hasta conseguir el pH deseado.

A lo largo de la presente memoria descriptiva, por "autoclavado" se entiende cualquier procedimiento térmico que posibilite la esterilización de la formulación, y en particular a un procedimiento durante el cual se somete a las formulaciones a una temperatura entre 11 y 13°C durante un tiempo de 2 a 19 minutos, y más en... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección que comprende una solución acuosa de ¡buprofeno y trometamol, en la que la concentración de ibuprofeno está entre 2 y 6 mg/ml, la concentración de trometamol está entre 1.8 y 5.8 mg/ml, y el pH está entre 7, y 9,5.

2. Composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección según la reivindicación 1, en la que la concentración de ¡buprofeno es de alrededor de 4 mg/ml.

3. Composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la concentración de trometamol es aproximadamente 3,8 mg/ml.

4. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 3 que es esterilizable por calor mediante autoclavado a una temperatura entre 11°C y 13°C durante un tiempo entre 2 y 19 minutos.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 que es esterilizable por calor mediante autoclavado a una temperatura de 121°C durante 15 minutos.

6. Composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 anteriores en la que, cuando la composición está provista en recipientes de vidrio, el pH está entre 7, y 9,5.

7. Composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 anteriores en la que, cuando la composición está provista en recipientes de polietieleno, el pH está entre 7, y

9..

8. Composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 anteriores en la que, cuando la composición está provista en recipientes de polipropileno, el pH está entre 7,5 y

9..

9. Composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 anteriores en la que, cuando la composición está provista en recipientes de PVC, el pH está entre 8, y 9,.

1. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el pH es de alrededor de 8,5.

11. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además una sal en la cantidad necesaria para impartir a la composición una osmolalidad de alrededor de 3 mOsm/kg.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que la sal es NaCI a una concentración de aproximadamente 7.7 mg/ml.

13. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 anteriores para uso en el tratamiento del dolor, la inflamación o la fiebre.

14. Composición según la reivindicación 13, que se proporciona en envases de 1 mi o 2 mi.

15. Uso de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, la inflamación o la fiebre.