Composición de quitosano.

Una composición que comprende:

(i) un hidrogel de quitosano que comprende quitosano reticulado y agua,

(ii) un líquido disperso en el hidrogel, y

(iii) un emulsionante,

donde el quitosano reticulado se prepara a partir de quitosano que consiste en un polisacárido lineal desacetilado al azar compuesto de restos de D-glucosamina unidos a 1,4-beta y N-acetil-D-glucosamina que tiene un grado de desacetilación por encima del 35 al 75%, y un agente de reticulación, donde la proporción molar del agente de reticulación con respecto al quitosano es de 0,2:1 o menor basándose en el número de grupos funcionales en el agente de reticulación y el número de grupos amino desacetilados en el quitosano.

Composición de quitosano La presente invención se refiere a una composición de quitosano y particularmente a un hidrogel de quitosano reticulado que comprende un líquido disperso.

Los sistemas coloidales en los que una sustancia se dispersa homogéneamente a través de otra encuentran numerosas aplicaciones técnicas. Las dispersiones y emulsiones son ejemplos de sistemas coloidales. Una dispersión se define como un sistema en el cual las partículas se dispersan en una fase continua de una composición o estado diferente. Una emulsión es un sistema coloidal donde tanto la fase dispersa como la fase continua son líquidas. Las emulsiones de aceite en agua (O/W, Oil in Water) contienen gotitas de aceite dispersas en una fase continua acuosa, mientras que las emulsiones de agua en aceite (W/O, Water in Oil) contienen gotitas líquidas dispersas en una fase continua que es un líquido orgánico. También se conocen sistemas más complejos,

tales como gotitas de aceite contenidas dentro de gotitas acuosas dispersas en una fase oleaginosa continua (O/W/O, Oil in Water in Oil) .

Las emulsiones son termodinámicamente inestables, lo cual significa que la estabilización es necesaria para impedir la agregación o coalescencia de la fase dispersa. Por tanto, los emulsionantes se utilizan para potenciar la estabilidad coloidal de las emulsiones. Los emulsionantes son materiales tensioactivos que se adsorben en la interfaz entre la fase dispersa y la fase continua, disminuyendo la tensión interfacial. Los emulsionantes estabilizan la emulsión disminuyendo la tasa de agregación y/o coalescencia de la fase dispersa. Se conocen muchos tipos diferentes de emulsionantes, pero los emulsionantes existentes tienen diversas desventajas. Por ejemplo, se sabe que los emulsionantes normalmente utilizados tienen baja biodegradabilidad, lo cual significa que se acumulan cuando se liberan en el medioambiente, posiblemente causando contaminación. En particular, algunos emulsionantes son conocidos por ser tóxicos para la vida marina.

Debido a la inestabilidad termodinámica de las emulsiones, la separación de las fases líquidas puede producirse cuando las emulsiones se almacenan durante períodos prolongados. Además, muchas emulsiones son sensibles a algunos tipos de estrés ambiental, tales como fuerzas de cizalla y cambios de temperatura. Esto significa que el envasado, almacenamiento y transporte de las emulsiones para uso comercial puede ser problemático. A pesar de estas desventajas, las emulsiones encuentran uso en muchas industrias, tales como la farmacéutica, cosmética, alimentaria, agroquímica, del aceite, de la ingeniería, textil, del papel y casera, así como en industrias de productos para el cuidado personal. En muchas de estas industrias existe una necesidad continua de emulsiones más estables.

En el sector farmacéutico, los fármacos insolubles en agua plantean importantes desafíos a los científicos de formulación. Para mejorar la solubilidad in vivo y, por lo tanto, mejorar la biodisponibilidad del fármaco, los fármacos insolubles en agua a menudo se proporcionan en un medio acuoso junto con tensioactivos o agentes de administración basados en nanopartículas. El agente anticanceroso paclitaxel, por ejemplo, se proporciona actualmente en forma de solución concentrada en Cremophor EL (ricinoleato de macrogolglicerol) y etanol. En este sistema de suministro en particular el agua se evita inicialmente porque el paclitaxel es sensible al agua donde se hidroliza lentamente. Después la solución se diluye con una solución fisiológica acuosa, por ejemplo, solución de Ringer antes de la infusión. El uso de Cremophor EL se ha asociado a efectos secundarios tales como reacciones 45 de hipersensibilidad anafilactoide grave.

Por tanto, continúa existiendo una necesidad en la técnica de composiciones que superen las desventajas descritas anteriormente.

Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición que comprende: (i) un hidrogel de quitosano que comprende quitosano reticulado; y (ii) un líquido dispersado en el hidrogel.

La presente invención también proporciona un proceso para preparar la composición de la invención, comprendiendo el proceso: proporcionar una composición de quitosano reticulable que comprenda quitosano y

agua; dispersar un líquido en la composición de quitosano reticulable; y reticular el quitosano con un agente de reticulación para formar un hidrogel.

Por tanto, la presente invención proporciona hidrogeles de quitosano que pueden usarse para proporcionar sistemas coloidales más estables.

La presente invención se describirá ahora con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La Figura 1 muestra una fotografía de emulsiones de la presente invención y emulsiones comparativas después de dejarlas reposar durante 30 minutos;

La Figura 2 muestra una fotografía de las emulsiones después de dejarlas reposar durante 22 horas; y La Figura 3 muestra una fotografía de las emulsiones después de dejarlas reposar durante 6 días.

La composición de la presente invención comprende un líquido disperso en hidrogel. Esto significa que las gotitas líquidas inmiscibles en agua se distribuyen en un estado dividido con precisión por todo el hidrogel. Las composiciones de la invención son por lo tanto análogas a una emulsión donde las gotitas líquidas se dispersan en una fase continua de hidrogel de quitosano. Hidrogel se refiere a un gel coloidal donde el agua es el medio de dispersión.

La estabilidad mejorada de las composiciones de la invención permite que las composiciones se almacenen durante largos períodos. Así mismo, se piensa que pueden usarse menores concentraciones de emulsionante para producir una emulsión estable. Aunque sin desear quedar ligado a ninguna teoría, se piensa que el quitosano reticulado proporcionado en el hidrogel produce una estructura de tipo caja alrededor de las gotitas líquidas dispersas que ayuda a impedir la agregación o coalescencia del material disperso.

El quitosano es un polisacárido lineal compuesto de restos de D-glucosamina unidos a 1, 4-beta y N-acetil-Dglucosamina. El quitosano se produce por desacetilación alcalina de la quitina, que es un polímero de una N-acetil

D-glucosamina que se encuentra en el exoesqueleto de los crustáceos. El quitosano de alto peso molecular y/o alto grado de N-desacetilación es prácticamente insoluble en agua; sin embargo, sus sales con ácidos monobásicos tienden a ser solubles en agua. El valor pKa promedio de los restos de glucosamina es de aproximadamente 6, 8 y el polímero forma sales solubles en agua, por ejemplo, con HCl, ácido acético y ácido glucólico.

El quitosano es biodegradable, no tóxico y antimicrobiano. Además, su naturaleza catiónica e hidrófila hace que sea atractivo en formulaciones farmacéuticas.

El quitosano se caracteriza por su peso molecular y grado de desacetilación. Pueden producirse quitosanos de diferentes pesos moleculares y grados de desacetilación modificando las condiciones del tratamiento alcalino de la 25 quitina. Comercialmente, los quitosanos se caracterizan por su viscosidad y por un peso molecular promedio determinado. Los quitosanos disponibles en el comercio típicamente tienen pesos moleculares en el intervalo de 4 a 2.000 kDa y grados promedio de desacetilación del 66 al 95%.

El quitosano es polidisperso en su naturaleza, es decir, contiene una mezcla de diferentes longitudes de cadena. El

quitosano usado de acuerdo con la presente invención tiene preferentemente una viscosidad de hasta 15.000 mPas antes de reticularse y, preferentemente de 2 a 10.000 mPas, más preferentemente de 5 a 2.000 mPas y más preferentemente de 10 a 1.000 mPas cuando se mide como un una solución del 1% p/v en ácido acético acuoso al 1% a una temperatura de 25°C usando un viscosímetro rotatorio con una rotación de eje a 20 rpm. La viscosidad de la solución es una indicación del peso molecular promedio del quitosano, entendiéndose que el quitosano es un material polimérico que tiene una distribución de moléculas de longitud de cadena variada. El quitosano preferentemente tiene un peso molecular promedio de 10 a 500 kDa. Los pesos moleculares promedio en peso pueden determinarse usando técnicas de dispersión de luz.

El patrón de desacetilación del quitosano es también importante para sus propiedades. El quitosano comercialmente disponible típicamente tiene una estructura de bloque, lo que significa que el quitosano incluye bloques de restos de N-acetil-D-glucosamina, o bloques de polímero de tipo quitina. Esto se debe a que la quitina está típicamente aislada en procesos de fase sólida de exoesqueletos de crustáceos. En dichos procesos,... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende:

(i) un hidrogel de quitosano que comprende quitosano reticulado y agua,

(ii) un líquido disperso en el hidrogel, y

(iii) un emulsionante,

donde el quitosano reticulado se prepara a partir de quitosano que consiste en un polisacárido lineal desacetilado al azar compuesto de restos de D-glucosamina unidos a 1, 4-beta y N-acetil-D-glucosamina que tiene un grado de desacetilación por encima del 35 al 75%, y un agente de reticulación, donde la proporción molar del agente de reticulación con respecto al quitosano es de 0, 2:1 o menor basándose en el número de grupos funcionales en el agente de reticulación y el número de grupos amino desacetilados en el quitosano.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 donde el hidrogel de quitosano comprende adicionalmente un disolvente miscible en agua; o un conservante, sal, tampón, fármaco, vitamina, cosmético, o una mezcla de los mismos, soluble en agua.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 donde el líquido disperso en el hidrogel es un aceite, un agente o excipiente farmacéutico activo, un ingrediente cosmético, una vitamina, un alimento, un agente o excipiente activo agroquímico, un ingrediente para el cuidado personal, o una mezcla de los mismos.

4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde el líquido disperso está

presente en una cantidad del 5 al 30% en peso basándose en el peso total de la composición. 25

5. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende uno o varios ingredientes activos solubles en agua disueltos en el líquido disperso.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5 donde el ingrediente activo insoluble en agua es un fármaco o una vitamina.

7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en forma de un gel aplastado.

8. Un proceso para preparar la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, 35 comprendiendo el proceso:

proporcionar una composición de quitosano reticulable que comprende quitosano que consiste en un polisacárido lineal desacetilado al azar compuesto de restos de D-glucosamina unidos a 1, 4-beta y N-acetil-D-glucosamina que tiene un grado de desacetilación por encima del 35 al 75% y agua; dispersar un líquido en la composición de quitosano reticulable; proporcionar un emulsionante; y reticular el quitosano con un agente de reticulación para formar un hidrogel, donde la proporción molar del agente de reticulación con respecto al quitosano es 0, 2:1 o menor basándose en el número de grupos funcionales en el agente de reticulación y el número de grupos amino desacetilados en el quitosano.

9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el quitosano tiene un grado de desacetilación del 40 al 60%.

10. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, donde antes de la reticulación el quitosano tiene un peso molecular de 10 a 500 kDa.

11. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, donde el quitosano está presente en la composición de quitosano reticulable en una cantidad de 3% en peso o menos basándose en el peso total del quitosano y agua en el hidrogel.

12. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, donde la reticulación se realiza a pH 55 ácido.

13. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, donde la reticulación se realiza a un pH de 6 a 10.

14. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, donde el agente de reticulación se añade a la composición de quitosano reticulable antes de que el líquido se disperse en la composición de quitosano.

15. Una composición que puede obtenerse mediante el proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14.

16. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o 15 para su uso como una vacuna, un agente de suministro de fármacos, un cosmético, un agente formador de volumen, un espesante, un aditivo alimentario, un aditivo de pintura, un aditivo de papel o pulpa, o un fluido que sirve para la perforación.

17. Una composición farmacéutica, cosmética, alimentaria, agroquímica o para el cuidado personal que comprende la composición que se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o 15.