Composición de mitotano automicroemulsionante.

Una formulación oleosa de mitotano que comprende mitotano que se ha incorporado en una matriz,

comprendiendo dicha formulación oleosa de mitotano:

a. de 10 a 30% p/p de monocaprilato de propilenglicol;

b. de 20 a 60% p/p de dicaprato de propilenglicol; y

c. de 10 a 30% p/p de monooleato de polioxietilensorbitán;

expresándose los porcentajes en peso con respecto al peso total de la formulación oleosa de mitotano.

Composiciïn de mitotano automicroemulsionante La invenciïn se refiere a un sistema de aporte de fïrmaco automicroemulsionante ("SMEDDS", por sus siglas en inglïs) de mitotano, con biodisponibilidad mejorada.

Antecedentes tïcnicos El mitotano (o, p'-DDD o 1, 1-diclorodifenildicloroetano) es un agente adrenolïtico que es particularmente ïtil en el tratamiento del carcinoma renocortical no extirpable y metastatizado.

Sin embargo, el mitotano tiene poca solubilidad en el tracto gastrointestinal y baja biodisponibilidad cuando se administra como un comprimido convencional en seres humanos. Se hicieron intentos de solucionar este problema. Se desarrollï un primer sistema de aporte de fïrmaco automicroemulsionante ("SMEDDS") de mitotano, que comprendïa mitotano disuelto en una matriz compuesta por una mezcla igual de capr y olï90, Tweenï20 y Cremophor ELï (33:33:33) (Attivi y cols., "Development of a self-microemulsifying drug deliver y system of mitotane (o, p'-DDD) using a mixture design methodology", Chimiometrie 2006, Ajana Imane, 2006, Master "Sciences de la vie et de la sante", Nancy-Unlversitï) . Sin embargo, este sistema no podïa cargar mïs de 250 mg de mitotano en 1.000 mg de matriz, lo que no es suficiente para producir cïpsulas de un tamaïo aceptable y por lo tanto comprometerïa gravemente el cumplimiento terapïutico de los pacientes con el tratamiento. Asï, era necesaria la optimizaciïn de este sistema.

Compendio de la invenciïn La invenciïn proporciona un sistema de aporte que incorpora altas cargas de mitotano sin formar precipitados en presencia de agua.

Mïs particularmente, la invenciïn proporciona una formulaciïn oleosa de mitotano que comprende mitotano en una matriz que comprende

a. monocaprilato de propilenglicol; de 10 a 30% del peso total de la formulaciïn oleosa de mitotano (p/p)

b. dicaprato de propilenglicol; de 20 a 60% del peso total de la formulaciïn oleosa de mitotano (p/p)

c. monooleato de polioxietilensorbitïn; de 10 a 30% del peso total de la formulaciïn oleosa de mitotano (p/p) Ventajosamente, esta matriz puede alojar una carga de fïrmaco de al menos 33%, preferiblemente al menos 39%. Esta formulaciïn oleosa es capaz de formar una microemulsiïn in situ con los fluidos biolïgicos del cuerpo. La invenciïn proporciona ademïs una composiciïn farmacïutica que comprende tal formulaciïn oleosa de mitotano. Esta composiciïn farmacïutica, que preferiblemente estï en la forma de una cïpsula, es ïtil para tratar el cïncer, en

particular el carcinoma adrenocortical. Otra materia de la invenciïn es un mïtodo para preparar una formulaciïn oleosa de mitotano adecuada para formar un sistema de aporte de fïrmaco automicroemulsionante, mïtodo que comprende disolver mitotano en una mezcla de monocaprilato de propilenglicol, dicaprato de propilenglicol y monooleato de polioxietilensorbitïn en proporciones como las citadas anteriormente.

Descripciïn detallada Definiciones: El tïrmino 'matriz' se refiere a una mezcla de excipientes. El tïrmino 'formulaciïn oleosa de mitotano' se refiere a una matriz en la que se ha incorporado mitotano. La carga de fïrmaco corresponde al peso de mitotano con respecto al peso total de la matriz. (Ecuaciïn (1) )

Los SMEDDS (sistemas de aporte de fïrmaco automicroemulsionantes) se definen como mezclas isotrïpicas de lïpido, tensioactivo, cotensioactivo y fïrmaco que forman rïpidamente una microemulsiïn cuando se mezclan con agua. Tales sistemas se describen con mïs detalle en Grove y Mïllertz, "Liquid Self-Micoemulsifying Drug Deliver y Systems", Oral Lipid-Based Formulations - Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs, editado por David J. Hauss, Informa Healthcare, 2007, Capïtulo 5. Las formulaciones autoemulsionantes se dispersan fïcilmente en el tracto gastrointestinal, donde la movilidad del estïmago y el intestino delgado proporciona la agitaciïn necesaria para la emulsificaciïn.

En la presente formulaciïn de mitotano, la fase lipïfila comprende dicaprato de propilenglicol, monooleato de polioxietilensorbitïn que actïa como un tensioactivo y monocaprilato de propilenglicol que actïa como un cotensioactivo.

El monocaprilato de propilenglicol estï disponible bajo el nombre Capr y olï90 (Gattefossï) .

El dicaprato de propilenglicol estï disponible bajo el nombre Captexï100 (Abitec corp.) .

El monooleato de polioxietilensorbitïn estï disponible bajo el nombre Tweenï80 (Sigma) o tambiïn se conoce como polisorbato 80 (o "PS 80" en los ejemplos posteriores) .

En una realizaciïn particular, la formulaciïn oleosa tiene una carga de fïrmaco de al menos 33%, preferiblemente entre 33% y 67%, y mïs preferiblemente entre 37% y 54%.

La formulaciïn oleosa de mitotano comprende

a. de 10 a 30 % p/p de monocaprilato de propilenglicol, preferiblemente de 15 a 20%, mïs preferiblemente de 15 a 17% p/p;

b. de 20 a 60 % p/p de dicaprato de propilenglicol, preferiblemente de 35 a 50%, mïs preferiblemente de 38 a 42% p/p;

c. de 10 a 30 % p/p of monooleato de polioxietilensorbitïn, preferiblemente de 15 a 20%, mïs preferiblemente de 15 a 17% p/p.

La formulaciïn oleosa de mitotano de la invenciïn hace posible cargar al menos 33%, preferiblemente al menos 39% de mitotano (es decir 400 mg de mitotano para 1.000 mg de la matriz hecha de la mezcla de lïpido, tensioactivo y cotensioactivo) .

En una realizaciïn preferida, el monocaprilato de propilenglicol, el dicaprato de propilenglicol y el monooleato de polioxietilensorbitïn representan una cantidad total de entre 65 y 75% p/p en la formulaciïn oleosa de mitotano.

La formulaciïn oleosa de la invenciïn forma ventajosamente una microemulsiïn que comprende gotïculas que tienen un tamaïo de menos de 200 nm, cuando se mezcla con agua o HCl.

La formulaciïn oleosa de mitotano se puede envasar en cualquier composiciïn farmacïutica para la administraciïn oral.

Composiciones orales adecuadas que comprenden la formulaciïn oleosa de la invenciïn son generalmente cïpsulas, incluyendo cïpsulas de gelatina dura o cïpsulas de gelatina blanda. A modo de ejemplo, las cïpsulas de gelatina dura se elaboran con una envuelta de gelatina, opcionalmente junto con plastificantes tales como glicerina y/o sorbitol. La encapsulaciïn se consigue mediante tïcnicas conocidas en la especialidad.

En otra realizaciïn, la composiciïn puede ser un lïquido dispersado directamente en la boca del paciente.

La composiciïn farmacïutica puede comprender entonces agua o una fase acuosa, en la que la formulaciïn oleosa de mitotano estï dispersada en la forma de una microemulsiïn.

En una realizaciïn adicional, la formulaciïn oleosa de mitotano se puede envasar en una forma de dosificaciïn sïlida, en un estado convertido fïcilmente en una microemulsiïn in vivo, que de ese modo mejora la disoluciy su biodisponibilidad no zclando durante ormentelviendoue la formulaciol. La encapsulaciïn del fïrmaco. La composiciïn de la formulaciïn oleosa de mitotano para uso terapïutico contiene ventajosamente entre 100 y 400 mg de mitotano, preferiblemente entre 100 y 300 mg.

Un ejemplo particular de una composiciïn segïn la invenciïn es una cïpsula de gelatina blanda que encapsula una formulaciïn oleosa que comprende de 33% a 66% de carga de fïrmaco de mitotano y una matriz que comprende:

a. monocaprilato de propilenglicol: de 15 a 17% del peso total de la formulaciïn oleosa de mitotano (p/p)

b. dicaprato de propilenglicol: de 38 a 42% del peso total de la formulaciïn oleosa de mitotano (p/p)

c. monooleato de polioxietilensorbitïn: de 15 a 17% del peso total de la formulaciïn oleosa de mitotano (p/p) .

La formulaciïn oleosa de mitotano de la invenciïn, que es adecuada para formar un sistema de aporte de fïrmaco automicroemulsionante se puede preparar disolviendo mitotano en una mezcla de monocaprilato de propilenglicol, dicaprato de propilenglicol y monooleato de polioxietilensorbitïn en proporciones como las mencionadas anteriormente.

Se puede conseguir una carga de fïrmaco de al menos 33%, preferiblemente al menos 39%, mediante dispersiïn inmediata durante la diluciïn en una soluciïn homogïnea.

Si se desea, la etapa de disoluciïn tambiïn se puede llevar a cabo mezclando durante al menos 5 minutos con calentamiento hasta no mïs de 40-50ïC.

El sistema SMEDDS de la invenciïn mejora la disoluciïn de mitotano y su biodisponibilidad. El efecto adicional del alimento se reduce.

Los ejemplos y las figuras ilustran la invenciïn sin limitar su alcance.

Leyendas de las figuras La Figura 1 es una grïfica que muestra la biodisponibilidad... [Seguir leyendo]

1. Una formulaciïn oleosa de mitotano que comprende mitotano que se ha incorporado en una matriz, comprendiendo dicha formulaciïn oleosa de mitotano:

a. de 10 a 30% p/p de monocaprilato de propilenglicol;

b. de 20 a 60% p/p de dicaprato de propilenglicol; y

c. de 10 a 30% p/p de monooleato de polioxietilensorbitïn; expresïndose los porcentajes en peso con respecto al peso total de la formulaciïn oleosa de mitotano.

2. La formulaciïn oleosa segïn la reivindicaciïn 1, que comprende al menos 33% de carga de fïrmaco de mitotano, calculïndose la carga de fïrmaco de mitotano como sigue:

3. La formulaciïn oleosa segïn la reivindicaciïn 2, que comprende al menos 39% de carga de fïrmaco de mitotano.

4. La formulaciïn oleosa segïn la reivindicaciïn 2, que comprende entre 33% y 66% de carga de fïrmaco de mitotano.

5. La formulaciïn oleosa segïn la reivindicaciïn 4, que comprende entre 37% y 54% de carga de fïrmaco de mitotano.

6. La formulaciïn oleosa segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el monocaprilato de propilenglicol, el dicaprato de propilenglicol y el monooleato de polioxietilensorbitïn representan una cantidad total de entre 65% y 75% en peso del peso total de la formulaciïn oleosa de mitotano.

7. La formulaciïn oleosa segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que forma una automicroemulsiïn que comprende gotïculas que tienen un tamaïo de menos de 200 nm cuando se mezcla con agua o HCl.

8. La formulaciïn oleosa segïn la reivindicaciïn 1, que comprende:

a. de 15 a 17% p/p de monocaprilato de propilenglicol;

b. de 38 a 42% p/p de dicaprato de propilenglicol; y

c. de 15 a 17% p/p de monooleato de polioxietilensorbitïn.

9. Una composiciïn farmacïutica, que comprende una formulaciïn oleosa de mitotano segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

10. La composiciïn segïn la reivindicaciïn 9, que estï en una forma adecuada para la administraciïn oral.

11. La composiciïn segïn la reivindicaciïn 10, que es una cïpsula.

12. La composiciïn segïn la reivindicaciïn 11, que es una cïpsula de gelatina blanda.

13. La composiciïn segïn la reivindicaciïn 10, que comprende entre 100 y 400 mg de mitotano.

14. La composiciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, para el uso en el tratamiento del cïncer.

15. Un mïtodo para preparar una formulaciïn oleosa de mitotano adecuada para formar un sistema de aporte de fïrmaco automicroemulsionante, mïtodo que comprende disolver mitotano en una mezcla de monocaprilato de propilenglicol, dicaprato de propilenglicol y monooleato de polioxietilensorbitïn en las proporciones que se mencionan en la reivindicaciïn 1.