Composición de lípidos.

Una composición farmacéutica adaptada para administración oral de testosterona que comprende:

testosterona, un vehículo basado en lípidos en donde dicho vehículo incluye aceite de ajonjolí y comprende además monolaurato de propilenglicol, etanol y alcohol bencílico que incrementan la solubilidad de testosterona en la composición.

Composición de lípidos La invención se refiere a composiciones farmacéuticas adaptadas para administración oral y opcionalmente administración de acuerdo con un ritmo circadiano; y con inclusión de métodos para el tratamiento de afecciones relacionadas con hormonas que emplean las composiciones.

Las hormonas esteroides representan un gran grupo genérico de compuestos que incluyen esteroides suprarrenales (aldosterona, cortisol, DHEA, DHEAS) , hormona tiroidea y ácido retinoico, vitamina D y esteroides gonadales (androstenodiona, dihidrotestosterona, estradiol, progesterona y testosterona) que regulan la homeostasis y el desarrollo masculinos y femeninos. Los estrógenos y los andrógenos son dos grupos importantes de hormonas esteroides. Los estrógenos son esteroides femeninos que regulan el ciclo estral femenino y son cruciales en la reproducción femenina y en el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios femeninos. Hay tres tipos de estrógeno; estradiol, estriol y estrona. Los estrógenos son producidos principalmente por los ovarios en respuesta a la hormona foliculoestimulante y la hormona luteinizante. Los estrógenos ejercen sus efectos a través de receptores de estrógeno que inician cascadas de transducción de señal para regular la expresión génica. Un ejemplo de andrógeno es la testosterona. La testosterona se produce en los testículos de los machos y en los ovarios de las hembras, siendo secretadas pequeñas cantidades por las glándulas suprarrenales. Tanto en los machos como en las hembras la testosterona es un esteroide clave involucrado en la regulación de la fertilidad, el desarrollo, la libido, la composición corporal y el metabolismo energético. Los andrógenos ejercen sus efectos a través de la interacción con receptores de andrógenos para regular la expresión génica en tejidos diana. La testosterona puede ser producida en su forma natural o en forma de análogos sintéticos que presentan mejor biodisponibilidad cuando son administrados [por ejemplo, bien sea por alquilación o por esterificación de la testosterona].

Las enfermedades asociadas con la producción excesiva o insuficiente de estrógenos o andrógenos se tratan típicamente mediante la terapia hormonal. Además, los estrógenos y andrógenos se emplean como anticonceptivos. La terapia hormonal incluye la administración de agonistas o antagonistas hormonales en el tratamiento de enfermedades. Por ejemplo la terapia hormonal se utiliza en el tratamiento del cáncer, típicamente a través de la administración de hormonas esteroides. La terapia de reemplazo hormonal se utiliza para reemplazar los estrógenos y la testosterona en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas y también para reemplazar las hormonas perdidas como consecuencia de la menopausia inducida quirúrgicamente [por ejemplo, por histerectomía u orquiectomía]. La terapia con estrógenos se utiliza en mujeres posmenopáusicas para tratar o prevenir la osteoporosis y otros síntomas de la menopausia. También se utilizan estrógenos en el tratamiento de la atrofia vaginal, amenorrea y dismenorrea. La testosterona y los análogos de testosterona se utilizan en el tratamiento del hipogonadismo en los varones que resulta de una escasa o nula producción de testosterona por los testículos. Otras indicaciones para el uso de testosterona o de análogos de testosterona incluyen el tratamiento de la fertilidad, falta de libido, osteoporosis, crecimiento muscular incrementado, anemia y depresión.

La terapia de reemplazo con hormonas esteroides, en particular la terapia de reemplazo con testosterona, se ve facilitada por diversas formulaciones y vías de administración. Por ejemplo, la mayoría de los regímenes de testosterona implican el uso de inyecciones parenterales, parches cutáneos, geles o comprimidos bucales porque las formas orales de testosterona (ya sea alquilada o esterificada) actualmente disponibles presentan significativos problemas de variabilidad farmacocinética y de seguridad a largo plazo. Las inyecciones administradas por vía intramuscular cada 1-3 semanas ofrecen una solución al problema de la variabilidad farmacocinética, pero sin embargo se sabe que son dolorosas y muy incómodas de aplicar. Las inyecciones de undecanoato de testosterona pueden ser administradas una vez cada 10 a 12 semanas, pero no proporcionan ninguna variación circadiana y son dolorosas. En los documentos EP1743646 y US2005/043285 se describen composiciones inyectables que comprenden ésteres de testosterona.

Los parches de testosterona (escrotales y no escrotales) son generalmente preferidos por los pacientes, pero pueden provocar reacciones cutáneas desde moderadas hasta graves a causa del vehículo que facilita la intensificación de la absorción dérmica de testosterona. Los geles de testosterona son, con mucho, los productos más eficaces y ampliamente utilizados. No obstante, son caros, y se debe tener cuidado para evitar la exposición involuntaria de mujeres y niños. Además, a muchos pacientes no les gusta la aplicación del gel debido a la cantidad y la inconveniencia.

Existe una necesidad de desarrollar medios de suministro alternativos para la administración de hormonas esteroides, en particular formas nativas de hormonas esteroides tales como testosterona. Una vía preferida de suministro es la vía oral.

La administración de esteroides tales como testosterona por vía oral es conocida en la técnica. Por ejemplo, el documento WO2005/076899 describe la administración oral de testosterona en un vehículo oleoso en combinación con finasterida o dutasterida para aumentar la biodisponibilidad. La finasterida y la dutasterida son inhibidores de 5-alfarreductasa que inhiben la conversión de la testosterona a su forma más activa de dihidrotestosterona. El documento EP0 001 851 describe formulaciones orales de esteroides en combinación con tocol [un condensado de hidroquinona y fitol]. El documento US2007/0026066 describe un vehículo de suministro complejo que proporciona la

liberación sostenida de fármacos, por ejemplo testosterona, mediante la combinación del agente activo en un vehículo lipídico que está microencapsulado. Por otra parte, Amor y y Bremner [J. Clin Endocrinol Metab, 90 (5) , 2005, págs. 2610-2617] demuestran que la administración de testosterona en un vehículo oleoso (aceite de ajonjolí) produce niveles séricos eficaces. En el documento WO2006/113505 se describe un vehículo de administración basado en lípidos que incluye múltiples entidades lipídicas que comprenden funciones hidrófilas y lipófilas y que está adaptado para la administración oral de fármacos hidrófobos tales como testosterona y ésteres de testosterona. El documento US6652880 describe una composición farmacéutica líquida que comprende undecanoato de testosterona disuelto en un vehículo que comprende un glicérido de un ácido graso de cadena larga, un tensioactivo lipófilo y alcohol (>10-15% (peso/peso) ) . También se mencionan composiciones que comprenden lauroglycol. También en el documento EP0904064 se describen composiciones que comprenden etanol. Sin embargo, existe el deseo de reducir o eliminar disolventes tales como etanol de formulaciones de testosterona, ya que el etanol puede complicar el procedimiento de fabricación y aumentar los costes de envasado.

El principal reto en la administración oral de, por ejemplo, testosterona, reside en que, aunque la hormona experimenta una rápida y completa absorción, se produce un considerable metabolismo tanto en la pared del intestino como en el primer paso hepático, que representa una reducción de casi 98% de la biodisponibilidad. Los intentos de administrar testosterona (en forma de polvo cristalino) en dosis de hasta aproximadamente 200 mg, han sido en su mayoría insatisfactorios, produciendo un nivel muy bajo de exposición en el suero. La manipulación de la forma cristalina de la testosterona también ha tenido escaso efecto sobre su biodisponibilidad, ya que la vía metabólica hepática principal se mantiene inalterada. Como consecuencia de la dificultad de evitar la inestabilidad metabólica, los esfuerzos para mejorar la biodisponibilidad de la testosterona se han centrado principalmente en el desarrollo de aductos químicamente más estables a través de alquilación o bien de esterificación.

Las formulaciones basadas en lípidos para la administración oral de fármacos comprenden, o bien mezclas oleosas "simples", ya sean monomezclas o mezclas binarias, o bien sistemas multicomponente más "elaborados" tales como micelas, microemulsiones, sistemas autoemulsionantes, liposomas o macroemulsiones. Se cree que la utilidad de las formulaciones basadas en lípidos de múltiples componentes consiste en mejorar la solubilización de fármacos y aumentar la propensión de la formulación... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica adaptada para administración oral de testosterona que comprende: testosterona, un vehículo basado en lípidos en donde dicho vehículo incluye aceite de ajonjolí y comprende además monolaurato de propilenglicol, etanol y alcohol bencílico que incrementan la solubilidad de testosterona en la composición.

2. La composición según la reivindicación 1 en donde dicha composición consiste esencialmente en:

2, 5-7, 5% peso/peso de testosterona; al menos 40% peso/peso de aceite de ajonjolí; al menos 30% peso/peso de monolaurato de propilenglicol; al menos 5% peso/peso de etanol; y al menos 15% peso/peso de alcohol bencílico.

3. La composición según la reivindicación 2 que consiste en: 5, 46% peso/peso de testosterona, 5, 3% peso/peso de etanol; 15, 93% peso/peso de alcohol bencílico, 31, 80% peso/peso de monolaurato de propilenglicol y 41, 51% peso/peso de aceite de ajonjolí.

4. La composición según la reivindicación 2 que consiste en: 2, 73% peso/peso de testosterona, 5, 46% peso/peso de

etanol; 16, 39% peso/peso de alcohol bencílico, 32, 72% peso/peso de monolaurato de propilenglicol y 42, 7% peso/peso de aceite de ajonjolí.

5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso en terapia de reemplazo con testosterona.

6. La composición según la reivindicación 5 en donde la terapia con testosterona es el tratamiento de hipogonadismo masculino.

7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso en terapia de reemplazo con testosterona en donde la composición es administrada en una cantidad eficaz a un sujeto de acuerdo con la secreción circadiana de testosterona para proporcionar reemplazo fisiológico de testosterona.

8. La composición según la reivindicación 7 en donde dicha composición es administrada preferiblemente entre las 20:00 y 24:00.

Excipiente Porcentaje en la formulación % (peso/peso)

A B C D E F G

Testosterona 10, 93 10, 91 4, 62 4, 60 5, 72 5, 79 24, 97

Etanol 5, 00 5, 00 15, 05 15, 01 4, 92 4, 98 -

Transcutol - - 5, 04 5, 03 4, 97 5, 03 -

Alcohol bencílico 15, 03 15, 01 - - 9, 88 9, 99 -

LauroglycolTM 30, 00 29, 96 30, 10 30, 01 29, 53 29, 88 -

Aceite de maíz 39, 04 - 45, 19 - 45, 00 - -

Aceite de ajonjolí - 39, 12 - 45, 36 - 44, 34 -

Gelucire® 44/14 - - - - - - 75, 03

Dosis típica de testosterona en cápsula de tamaño 00 (mg) 80 mg 80 mg 35 mg 35 mg 40 mg 40 mg 20 mg

Excipiente Porcentaje en el sistema (peso/peso)

Proveedor B1 (80 mg de testosterona) B2 (40 mg de testosterona) B3 (20 mg de testosterona) B4 (10 mg de testosterona)

Testosterona Fagron UK Ltd. 10, 91 5, 46 2, 73 1, 37

Etanol Fisher Scientific 5, 00 5, 30 5, 46 5, 54

Alcohol bencílico Fisher Scientific 15, 01 15, 93 16, 39 16, 62

LauroglycolTM Gattefosse 29, 96 31, 80 32, 72 33, 16

Aceite de ajonjolí Statfold oils Ltd. 39, 12 41, 51 42, 70 43, 31

Total 100, 00 100, 00 100, 00 100, 00

Dosis típica de testosterona en cápsula de tamaño 00 80, 00 mg 40, 00 mg 20, 00 mg 10, 00 mg

Excipiente Porcentaje en el sistema (peso/peso)

D1 (34 mg de testosterona) D2 (17 mg de testosterona) D3 (8, 5 mg de testosterona)

Testosterona Fagron UK Ltd. 4, 60 2, 30 1, 15

Etanol Fisher Scientific 15, 01 15, 37 15, 55

Transcutol® Gattefosse 5, 03 5, 15 5, 21

Lauroglycol® Gattefosse 30, 00 30, 73 31, 09

Aceite de ajonjolí Statfold oils Ltd. 45, 36 46, 45 47, 00

Total 100, 00 100, 00 100, 00

Dosis típica de testosterona en cápsula de tamaño 00 34, 00 mg 17, 00 mg 8, 50 mg

Ocasión de administración de dosis oral Identificación de la formulación Dosis/cápsula Nº de cápsulas por perro Dosis global de testosterona Estado en ayunas o alimentado

B2 40 mg 1 40 mg en ayunas

B2 40 mg 1 40 mg alimentado

B2 40 mg 2 80 mg alimentado

B3 20 mg 2 40 mg alimentado

Testigo 40 mg 1 40 mg alimentado

Sumario de los datos de estabilidad de dispersión para formulaciones lipídicas de testosterona

** (Ver fórmula) **

Tabla 6: Sumario de parámetros farmacocinéticos para las formulaciones lipídicas de testosterona en perros beagle hembra analizados mediante Kenetica 5.0 (Thermo Fisher)

Formulación Parámetros farmacocinéticos

Concentración sérica máxima de testosterona (Cmax) - ng/ml Tiempo hasta alcanzar la concentración sérica máxima de testosterona (Tmax) - h Ã?rea bajo la curva (AUC) - ng/ml.h

B2 - 40 mg en estado de ayuno 8, 3 0, 5 15, 7

B2 - 40 mg en estado alimentado 11, 5 0, 5 26, 4

B2 - 80 mg en estado alimentado 18, 8 1, 0 64, 1

B3 - 40 mg en estado alimentado 10 0, 5 44, 4

Testigo - 40 mg de testosterona en suspensión en aceite de ajonjolí 8, 5 1, 0 23, 7