Complejos de tricarbonilo de renio que comprenden aminoácidos como ligandos bidentados y su uso como agentes quimiotóxicos radioterápicos.

Compuesto de tricarbonilo de metal seleccionado de los compuestos tal como se representan a continuación:**Fórmula**

Complejos de tricarbonilo de renio que comprenden aminoácidos como ligandos bidentados y su uso como agentes quimiotóxicos radioterápicos

La presente invención se refiere a complejos de tricarbonilo de metal y a su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

Ahora se acepta en general que la citotoxicidad del principal fármaco anticancerígeno, cisplatino, se debe a la formación de aductos 1,2-¡ntracatenarios entre los átomos N7 de dos residuos de guanina adyacentes en el ADN. Los productos de esta interacción son reticulaciones d(GpG) y con menos frecuencia d(ApG).

No sólo se han observado estos aductos tanto ¡n vitro como ¡n vivo, sino que compuestos clínicamente inactivos no logran formar tales reticulaciones.

Estudios iniciales de la relación estructura-actividad indicaron que para cualquier análogo de cis-PtA2X2 de cisplatino (A2 es dos aminas o un ligando amina bidentado y X es un grupo saliente aniónico) el ligando amina portadora tenía que tener al menos: un protón para que el fármaco retenga su actividad anticancerígena. Esta observación, junto con la comprensión de que d(GpG) puede adoptar diferentes conformaciones alrededor del núcleo metálico, condujo a la hipótesis de que interacciones de puentes de hidrógeno entre ligandos G unidos y la amina portadora del fármaco eran importantes para la estabilización de la distorsión de ADN inducida por la lesión intracatenaria. También se demostró que la formación de puentes de H de guanina 06 con hidrógeno del ligando amina portadora no es importante para que las bases adopten una orientación particular alrededor del centro metálico y se planteó la hipótesis de que el tamaño pequeño del grupo NH, en vez de su capacidad para formar de puentes de hidrógeno, es importante para la actividad anticancerígena del fármaco.

Una de las principales desventajas del cisplatino son sus efectos secundarios tóxicos graves debido a la no especificidad del fármaco y las cantidades relativamente grandes que deben administrarse. El fármaco no es específico en su Interacción con el ADN y puede platinarse prácticamente cualquier base. Además, muchos tumores malignos desarrollan resistencia al fármaco. Además, la esfera de coordinación del ion metálico no puede derivatizarse con agentes de direccionamiento ya que las moléculas así obtenidas pierden su actividad. Por tanto, sigue existiendo mucho interés en la síntesis de complejos de metales que puedan unirse a bases de ADN de un modo similar al cisplatino pero que no presenten las desventajas indicadas anteriormente.

La terapia contra el cáncer futura consistirá, entre otras cosas, en una combinación de varios fármacos o varios efectos que se complementan entre sí. Los inventores contemplaron que tal combinación también puede consistir en radioterapia y quimioterapia y puede traer ventajas terapéuticas importantes para curar el cáncer. Tales estrategias terapéuticas serán particularmente versátiles si la radio y quimiotoxicidad se basa en un sólo compuesto. Por tanto, los inventores consideraron que es deseable emplear compuestos que puedan funcionar de manera mecanística como derivados de cisplatino, provocando enlaces intracatenarios de ADN mediante coordinación del centro metálico a dos bases de purina, en combinación con una radiactividad inherente del centro metálico. Tal clase de compuestos actuaría para inhibir la transcripción de ADN suministrando al mismo tiempo una dosis de radiación altamente localizada en los tejidos tumorales diana. Las moléculas también pueden localizarse de manera precisa en el cuerpo mediante técnicas de obtención de imágenes bien establecidas, permitiendo una cuantificación exacta de las cantidades de agente en los tejidos diana.

Zhang et al dan a conocer complejos de tricarbonil-renio de aminas derivatizadas con fosfina para su uso como agentes citotóxicos (J. organometallic Chem., 2002 vol. 650, n.21-2, págs. 123-132).

Basándose en estas consideraciones, el objeto de la presente invención es proporcionar complejos de metales de transición novedosos que combinen ambas propiedades.

Se encontró que el núcleo [M(CO)3]+ (M = Re, Te) puede unirse a oligonucleótidos que comprenden un motivo GG con buena estabilidad y puede provocar cambios estructurales en el ADN similares a los del cisplatino. Esto fue inesperado dado que el experto en la técnica esperaría que la coordinación de este núcleo a bases de ADN diera como resultado complejos estéricamente demasiado ocupados como para tener buena estabilidad. Se encontró además que el núcleo [M(CO)3]+ rodeado por un conjunto apropiado de ligandos es quimiotóxico y cuando M es un isótopo radiactivo también es radiotóxico.

Por tanto, la invención se refiere al uso de compuestos de tricarbonilo de metal [M(CO)3L3]+ tal como se define en las reivindicaciones, en los que M es renio y L es un ligando tal como se define, para la preparación de un medicamento quimiotóxico y opcionalmente radioterápico para el tratamiento del cáncer. En el caso de que se use renio no radiactivo el medicamento es quimiotóxico. En el caso de un metal radiactivo el compuesto también es radioterápico.

La invención se refiere en particular al uso de compuestos de tricarbonilo de fórmula general [M(CO)3L3]+, en los que M es un isótopo de renio (en particular Re(l)) y L es un ligando para la preparación de un medicamento para el

tratamiento del cáncer que es tanto quimiotóxico, provocando enlaces intracatenarios en ADN como radiotóxico. Se da a conocer el uso de los compuestos de tricarbonilo de fórmula general:

en la que

M es renio (Re (I)) o un isótopo del mismo; y

Xa, X2 y X3 es un ligando monodentado; o

dos de X-L, X2 y X3 son tales que forman compuestos 4, 6 u 8-13.

También se dan a conocer compuestos de fórmulas 4, 6 u 8-13 como tales. Por tanto, la siguiente memoria descriptiva acerca de los compuestos se refiere a los compuestos en sí mismos, así como a los compuestos cuyo uso se reivindica.

Los ligandos proporcionan dos características. En primer lugar, mejoran la tasa y estabilidad de unión al ADN. Esto corresponde en particular a los ligandos monodentados. Por tanto, los compuestos descritos pueden tener un ligando monodentado (por ejemplo complejo 16), dos monodentados (por ejemplo complejo 18) o tres monodentados (por ejemplo complejo 2). La presencia de al menos dos ligandos monodentados también sirve para proteger el núcleo [M(CO)3]+ frente a la interacción con proteínas séricas. Por tanto, tales compuestos son profármacos. En el espacio intracelular, estos ligandos se liberan y se forma el fármaco. Un ligando bidentado sirve exclusivamente de protección. Los complejos como 6, 10-13 son profármacos. Los ligandos bidentados se liberan y el compuesto se vuelve activo en la reticulación del ADN. Compuestos que comprenden exclusivamente ligandos mono o bidentados no son específicos (como lo es el cisplatino) pero la unión de una biomolécula de direccionamiento a cualquiera de los dos los hace específicos de diana.

Los ligandos monodentados pueden ser iguales o diferentes y pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógenos, CO, heterociclos aromáticos, tioéteres, isocianuros. Heterociclos aromáticos son anillos aromáticos de cinco o seis miembros en los que uno o más de los miembros del anillo es un elemento distinto de C, por ejemplo N, S, O, P y combinaciones mutuas de los mismos.

Dentro de este grupo los halógenos se seleccionan del grupo que consiste en bromo, yodo, flúor, cloro. Se seleccionan ejemplos de heterociclos aromáticos adecuados del grupo que consiste en piridina, pirimidina, pirazina, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol y moléculas orgánicas que tienen uno de este grupo como parte integral. Se seleccionan ejemplos adecuados de tioéteres del grupo que consiste en dialquil-tioéteres sustituidos lineales o tioéteres cíclicos tales como tetrahidrotiofeno y otras moléculas orgánicas que contienen una funcionalidad tioéter como parte integral de éstas, y se seleccionan ejemplos de isocianuros adecuados de moléculas orgánicas que comprenden un grupo -NC terminal acoplado a una cadena de alquilo que comprende opcionalmente una funcionalidad terminal tal como un grupo -COOH, -NH2, -X, -SH, -OH. Cada uno de los halógenos puede combinarse con los mismos uno o dos halógenos o con cada uno de los heterociclos aromáticos y/o con cada uno de los tioéteres y/o cada uno de los isocianuros.

Cada uno de los ligandos monodentados puede ser parte de una molécula mayor. Por ejemplo, el imidazol puede ser la cadena lateral de una histidina en un péptido. El péptido a su vez puede ser un péptido de direccionamiento.

Compuesto de tricarbonilo ^ eta| seleccionado de los compuestos tal como se representan a continuación:

Compuesto según la reivindicación 1, en el que uno o más de los ligandos se acoplan a un resto de direccionamiento, en el que el resto de direccionamiento se selecciona del grupo que consiste en bombesina, neurotensina, somatostatina, glucosamina, nucleósidos, péptidos de secuencia de localización nuclear (péptidos de NLS), oligonucleótidos, moléculas de direccionamiento al núcleo tales como antraciclinas o acridinas.

Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para su uso en terapia.

Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para su uso en el tratamiento del cáncer.

Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para la preparación de un medicamento quimiotóxico y opcionalmente radioterápico para el tratamiento del cáncer.